他汀类药物的用药安全性及研究进展

李登云，岳丽晓

（郑州工业应用技术学院，河南 郑州 451150）

随着人们饮食结构的改变以及生活水平的提升，因吸烟饮酒以及缺少相应的体育锻炼等因素，近年来高血脂发生率以每年上升的趋势在发展，已严重影响人们生存及生活质量.由于他汀类降脂药物具有调节血脂、抗炎、抗血小板聚集等功效，已然成为治疗高胆固醇血症的理想首选药物.但是随着不断深入的临床研究发现，不良反应也在提升，主要体现在因不合理用药导致的神经系统、肌病、肝损伤.在临床应用中，不少患者用药之后还可能出现头皮、四肢、面部感染异常以及精神抑郁等现象，此外也可能引发失眠、腹泻、腹胀、血栓性血小板降低、皮疹等[1].

因此近年来他汀类药物用药安全性的相关问题越来越受到人们的重视.本文主要阐述了有关他汀类药物用药安全性的研究进展，提出合理用药的对策，为以后安全用药提供依据与保障.

1 他汀类药物与肝脏间安全性

在临床治疗肝脏疾病中应用他汀类药物对肝脏进行作用，大部分药物都经过肝脏细胞色素P450酶进行代谢，其中提升血清丙氨酸转氨酶水平是最为常见的损害[2].不同类型他汀类药物存在不同组织分配系数以及溶剂，但是增加血清丙氨酸转氨酶水平方面并不存在差异，存在大约0.5～2.0%的肝毒性发生率，在治疗肝脏疾病中应用常规剂量他汀类药物，大约有1%患者可能出现超过正常3倍范围的肝转氨酶水平.在治疗肝脏疾病中如果应用高剂量药物，约有2～3%患者可能出现超过正常3倍范围的肝转氨酶水平.在应用他汀类药物之后大约在用药3个月之后开始对肝脏造成损害，呈现出剂量依赖性，并且不良反应在停药或者降低剂量之后消失.再次应用另外的他汀类药物，或者提升用药剂量之后会再次提升肝转氨酶水平.在某些情况下他汀类药物治疗可能对肝脏造成损害，因此临床治疗肝功能异常的时候是否可以应用他汀类药物的安全性始终存在争议.

2 他汀类药物与肾脏之间安全性

经美国食品药物管理局不良事件报告相数据得出若患者服用1年他汀类药物，发生肾衰竭的可能性为（0.3～0.6）/100万，但是报告中不服用他汀类药物患者与肾衰竭发生率相似[3].美国新药申请局以及食品药物管理局经研究显示汀类药物并不存在明显的肾毒性.SHARP研究过程中总共收录了无须接受透析慢性肾脏病6245例，给予患者接受随机服用维多灵或者安慰剂，在对患者予以五年治疗以及随访之后可以发现，相比较应用安慰剂而言，维多灵治疗可以降低1.01mmol/L的LDL水平，但是他汀类药物并不能够降低接受透析的比例，不论是使用维多灵还是安慰剂都会出现大约34%患者予以透析治疗.2013年澳大利亚学者与我国学者在欧洲心脏病学杂志发表了《慢性肾脏病患者他汀类药物治疗心肾获益的系统评价和Meta分析》，研究显示出慢性肾脏病患者应用他汀类药物可以降低23%发生心血管事件的几率，降低18%发生冠心病事件的几率，将9%因心血管疾病引发死亡的几率，但是该药物并不能降低慢性肾脏病患者因肾衰竭以及卒中的风险[4].

近年来逐渐开始大量研究造影剂引发的急性肾损伤与他汀类药物之间的关系，经研究显示他汀类药物具备保护造影剂引发的急性肾损伤的作用.在最新Meta分析过程中总共融入前瞻性随机对照研究项目13项，经研究显示5803例造影剂干预患者其中出现影剂相关急性肾损伤患者为304例，影剂相关急性肾损伤患者服用他汀类药物之后可以降低发生率，对于患者在手术期使用他汀类药物可以保护患者肾功能.

3 他汀类药物与新发糖尿病间安全性

患者长期使用他汀类药物之后可能提升发生新发糖尿病的几率，但是临床试验存在不一致的发生率.Preiss等人在2011年选择无糖尿病受试者32752例，对其进行4.9年的跟踪分析，研究显示中等剂量他汀治疗之后会提升12%发生糖尿病风险，降低16%心血管事件风险[5].对于心血管疾病来说他汀类药物引发糖尿病风险与总体收益比例为1:9，该药物对心血管疾病起到的保护作用远远高于发生新发糖尿病的风险.Cederberg等在2015年研究无糖尿病男性8749例，年龄范围为45～73岁，其中使用他汀类药物患者2412例，对患者进行6年跟踪并且分析BMI、年龄、饮酒、吸烟、腰围、利尿剂使用、β受体阻滞剂等情况之后，可以发现在应用他汀类药物以后可以提升46%出现2型糖尿病的风险.新发糖尿病风险与他汀类药物剂量具备依赖性的关系[6].假设患者BIM超过30，存在临床代谢综合征，糖化血红蛋白超过6%，快速血糖受损等因素中一项以以上就会增加发生新发糖尿病的风险，因此临床研究中需要对以上类型患者进行高度重视.

4 他汀类药物与认知功能安全性

美国食品药物管理局在2012年提出的他汀类药物推荐说明书中需要补充可能存在的不太严重、一般性、可逆性认知等方面存在的不良反应，例如患者记忆力降低[7].但是在说明是基于观察性研究基础与病例报道进行研究的.专家学者认为以上方式形成的认知不良反应与他汀类药物因果关系证据比较弱.在提出上述推荐说明之后不少专家对其提出怀疑，并且大量研究他汀类药物与认知功能安全性，从而发现了自相矛盾的研究结果.Ott等人在2015年提出了的新Meta分析中总共纳入25项46836例患者进行对照试验，分析中27643例受试者中14项认知数据可以发现不管是阿尔茨海默病患者还是正常认知患者，在给予他汀类药物之后都可能出现不良认知事件，但是认知损伤与他汀类药物治疗并不存在显著相关性[8].

5 讨论

目前研究发现的他汀类药物的不良反应主要与药物种类、患者的年龄、用药剂量等因素有关，一般是给药剂量不当、服药时间不当和选药不当等不合理用药引起的[9].

因此为了预防他汀类药物的不良反应，可以从以下几个方面着手.首先临床医师应从小剂量开始使用，在低剂量与中等剂量应用他汀类药物治疗疾病过程中存在比较低的不良反应，但是也需要予以一定的肝肾功能和血清肌酸激酶(CK)水平监测，如未出现不良反应，则可适当增加他汀类药物的用量.其次当患者出现合并症、老年、药物相互作用、大剂量用药等因素之后需要给予密切监测，一旦出现不良反应及时停药，并用辅酶Q10对其进行治疗.在使用他汀类药物治疗基础肝功能异常患者的时候需要对患者心血管风险以及肝脏病变性质等情况进行分析，以便于可以在密切监测以及保肝治疗前提下合理使用他汀类药物.并且还要戒烟、戒酒、控制饮食、每天适量运动，来配合药物的治疗.从而在提高他汀类药物疗效的同时，降低其不良反应的发生率，保证他汀类药物临床运用的安全有效性[10].

他汀类药物在实际应用中基本上都是有效、安全的，临床并不需要为了降低不良事件而减少使用他汀类药物.但对于高风险患者而言需要合理分析目前还没有十分明确的他汀类药物一级预防作用，因此未来需要进一步研究他汀类药物用药安全性[11].