药物稳定性的试验方法及统计处理

吴嘉玲

（广西梧州制药（集团）股份有限公司，广西梧州 543000）

药物稳定性主要是指药物性质的稳定程度，稳定性越高，则药物的保存时间就越长，其在短时间内性质和质量等变化程度就越小，增强药物稳定性能够有效保障药物效果。药物稳定性试验则是指通过一系列试验方法，研究探讨不同生产工艺、不同剂型、不同种类药物稳定性的变化情况，探测药物质量变化的相关规律和特点，确定不同外在环境条件下药物稳定性的变化情况，有助于确定不同药物的保存条件，保障药物的安全性和有效性[1]。

1 药物稳定性试验方法

目前，常见的药物稳定性试验方法主要有影响因素试验、加速试验和长期试验，不同方法具有不同的适用范围。影响因素试验主要用于药物生产原材料稳定性的评估，试验过程中各项条件均较为剧烈，其目的主要是明确影响药物原材料稳定的条件，为生产条件的设定、包装材料的选择及贮藏的环境等提供参考依据。影响因素试验包含的内容较多，需要综合分析药物生产、贮存过程中所有的条件[2]。加速试验和长期试验主要用于评估原材料和药物制剂的稳定性，加速试验是通过改变不同的条件促进药品失去药理作用，根据加速试验结果能够明确哪些是影响药品活性及作用的主要因素，哪些是次要因素，并通过对相关数据的处理，预测正常条件下药物的保存期限，同时利用加速试验还能够初步评估药物的质量；长期试验的主要的目的则是确定药物保存的有效期限，其以加速试验的结果作为依据，营造药品贮存的实际情况，观察多长时间内药品会完全失效，而这时间则为药品的有效期[3]。总而言之，不同稳定性试验的目的不同，但均能够为药物生产、运输、保存等提供依据，最大程度地保障药物有效性和用药安全性；但值得注意的是，所有的药物稳定性试验并不能完全准确预测药物的变化情况，往往与实际变化之间存在不同程度的差距，只有不断完善试验方法，才能不断提高试验结果的准确性。

经典恒温法是测定药物稳定性的常规试验方法，其主要用于新型药物的稳定性试验，预测结果较为准确，尤其是对水溶性药物制剂的试验效果显著。在正式进行药物稳定性试验前，首先应该确定含量测定方法，基本了解某种药物的稳定性[4]，然后设计好试验的各项条件，将药物置于不同温度的水中恒温水浴，设定取样测定的间隔，一般是30 min取样测定药品的浓度或含量，记录好相关的数据，根据数据利用统计学方法绘制相关曲线，计算出不同温度下药物浓度随时间变化的变化情况，进而有效判断温度变化对药物稳定性造成的影响，确定何种温度下对维持药物稳定性效果最佳，从而计算不同温度下药物的有效期限。

2 药物稳定性试验统计学处理方法

研究药物的稳定性必须采用准确、精密、灵敏性且特异性强的数据处理方法，这样才能保障试验数据处理结果的真实可靠性，为后续工作的开展提供有价值的参考依据。

2.1 常见统计学处理方法

由于药物稳定性试验涉及的相关因素较多，不同影响因素相关试验中的数据较多，统计学处理方法也较多；其中，针对温度、湿度、光照等相关因素，多采用单因素变量分析和多元回归连续变量分析，以便确定单一因素或多个因素变化情况下其对于药物稳定性造成的影响；而分析样品数目、生产工艺等因素时，多采用计算方差的方法针对非连续性效应进行分析，针对生产工艺、样本数目是否对药物稳定性试验结果的正确性造成影响。目前，我国常用的统计方法主要是单因素对照法，将试验中的观察值与标准值对比，一般是采用SSPS系列软件针对数据进行统计学比较，计数数据选择（n，%）表示，计量资料选择（±s）表示计量资料，采用不同的检验指标，得到P值，当P＜0.05时则表明观察值与标准值之间存在明显的统计学差异，即该因素能够对药物稳定性造成显著影响，反之则表明观察因素对药物稳定性产生的影响作用较小，可忽略不计；通过多种单因素对比试验，能够鉴别出相关影响因素等。

2.2 统计学处理中常见的数据模型

数据模型是药物稳定性试验结果处理中必不可少的工具，根据数据模型能够快速准确地分析数据，得到最终结果，有效提高工作效率和水平，但不同规格下采用的数据模型不同。例如针对单一规格药物，首先应采用模型测定不同批次药物的降解速率，从理论上分析不同批次药物间的降解速率应相同，若是不相同则表明某个批次药物质量或包装有问题，常见的处理模型表达公式如下：yit=yi（t）=α+βt+αi+βit+Eit，在此数学公式中，α和β数学总和均为0，i代表批次，t表示取样时间，y是药物含量，Eit表示随机误差[1]。而针对多规格药物则多采用部分因子设计方法，首先确定可能影响药物稳定性的相关因素，在合理范围内每个因子设计三或四个不同的水平，按照正交表确定随机试验方法，得到不同的数据，取每个因子下最大值和最小值差距作为极值，极值越大则说明该因素对于药物稳定性造成的影响作用越大，确定影响药物稳定性的主次因素，而且固定样本大小，能够最有效的检测出斜率差异的设计为最佳设计；当确定好合适的取样设计后，再按照与单一规格药物类似的流程图，即可测定多规格的药物的有效期[5]。

数据的统计与处理是药物稳定性试验中的关键，数据处理结果直接影响药物包装的选择、保存条件及有效期限的确定，选择合适的统计方法和数据模型十分重要，以往试验过程中多采用图解法处理数据，但随着统计学软件的应用，统计学方法以其准确、合理等优势逐渐取代了原有的方法。例如，在经典恒温试验中多采用线性回归模型，计算试验中涉及的化学动力参数；评估药物浓度或含量在40～60℃的变化情况，根据线性回归方程计算出不同温度下药物浓度或含量变化的常数，即数学理论上常见的方程斜率k，该数值便表示药物浓度在时间内的变化量，数值越大说明该温度下药物的稳定性越差。

3 结语

药物稳定性是评价药物质量、有效性和安全性的重要指标，也是判定药物保存有效期的重要依据，在期限内药物维持其性质和活性的稳定，不影响其原有的药理作用和安全性，通过药物稳定性试验能够了解影响药物性质和特性的相关因素，根据试验结果实际生产过程中可以选择确定合适的储存条件、适合的包装材料，尽可能延长药物的保存期限。

[1]何宁,孙贺春,代苗苗,等.初均速加速试验法研究温度和湿度对药物稳定性的影响[J].中南大学学报(医学版),2014,39(5):501-510.

[2]赵丽凤,赵明明,马艳玲,等.通便灵胶囊质量稳定性考察[J].中国中医药现代远程教育,2012(21):158-159.

[3]杜欢欢,管庆霞,朱婷,等.提高水溶性药物稳定性的新型技术研究进展[J].中国药房,2017,28(7):994-997.

[4]苏银法.经典恒温法药物稳定性试验数据的电子表格处理程序[J].医药导报,2004,23(3):189-190.

[5]肖正国,刘效栓,李喜香,等.玉红膏稳定性试验及其有效期统计学分析[J].中国中医药信息杂志,2015(7):92-95.