非小细胞肺癌EGFR 19外显子罕见突变病例1例*

张玉萍 张云香 刘志健

患者女性，38岁。于2015年初无明显诱因出现咳嗽，咳少量白黏痰伴左胸轻微疼痛。3个月后咳嗽咳痰加重，就诊于潍坊市人民医院，肺部CT示（图1）：左肺下叶近主动脉旁见团块影，周围见毛刺征，最大截面约3.1 cm×2.3 cm。颅脑CT平扫：各层脑实质未见异常密度影，大小形态正常。入院完善相关检查后2015年7月行手术切除，术后病理诊断：（左肺下叶）中分化浸润性腺癌（图2）。行分子病理检测，结果：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因19外显子突变，突变类型c.2251_2276delinsGG（p.T751_I759delinsG）。查阅文献及EGFR基因突变数据库，尚未见此突变类型报道，为罕见突变。患者术后给予多个周期化疗，化疗结束3个月后复查胸部CT，较前变化不大。脑MRI：双侧小脑半球及大脑半球可见多发小结节状强化影，考虑颅内多发转移瘤。因化疗效果差，患者选择易瑞沙进行靶向治疗。靶向治疗1年后复查颅脑MRI：仅左额叶见小片状强化信号，较前有明显好转。胸部（肺）CT（图3）较术后未见明显变化。

▶图1 术前胸部CT检查

▶图2 术后肿瘤切片（HE染色×20）

▶图3 靶向治疗后胸部CT检查

小结 近年来，针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的化疗、放疗等综合治疗手段的总体疗效已达瓶颈［1］。随着精准医疗的迅速发展，针对EGFR基因的靶向药物已成功应用于NSCLC的治疗，延长了患者的生存时间，改善了生存质量。EGFR基因突变主要发生在胞内TK区域前四个（18～21）外显子上，目前发现的TK区域突变有30余种［2］，最常见的19和21外显子突变约占85%［3］。其中19外显子突变以缺失突变为主，点突变及插入突变少见。本研究19外显子发生缺失的同时伴随插入，为罕见突变。

在NSCLC中，EGFR 19外显子常见突变表示患者对表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（epidermal growth factor recep⁃tor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）药物为高敏感，由于发生罕见突变的患者病例数较少，且类型各异，因此尚无对发生罕见突变患者的靶向用药及治疗指导。但是，一些研究中指出罕见突变对EGFR-TKI药物表现出一定的敏感性。本例患者术后，先进行化疗，病情未得到控制，出现脑转移。因此患者于2016年2月份接受易瑞沙靶向治疗，至今已有一年多的时间，病情得到了有效的控制。综上所述，此EGFR基因19外显子罕见突变的患者对EGFR-TKI药物的反应性好，可对病情起到明显控制作用。因此，在NSCLC中EGFR基因19外显子罕见突变不容忽视。因其意义尚不明确，这就要求分子病理医生在工作中多积累数据，并在临床医生的配合下密切随访患者的治疗和病情进展情况，以达到后期指导此类罕见突变类型患者靶向治疗的目的。

[1]Fang MY,Wang SY,Zheng YB,et al.Prognostic and predictive sig‐ni_cance of plasma hepatocyte growth factor and carcinoembryon‐ic antigen in non‐small lung cancer after surgery[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(3):398‐403.

[2]Sharma SV,Bell DW,Settleman J,et al.Epidermal growth factor re‐ceptormutationsinlungcancer[J].NatRevCancer,2007,7(3):169‐181.

[3]Chan SK,Gullick WJ,Hill ME.Mutations of the epidermal growth factor receptor in non‐small cell lung cancer‐‐search and destroy[J].Eur J Cancer,2006,42(1):17‐23.