PHPV 融合因子对于治疗人乳头瘤病毒感染的作用机制

魏启明

1.中华生物医药研究院 香港 391375

2.美国纳米医学研究院 美国华盛顿 21402

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1、人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌

人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）是一类特异感染人皮肤及粘膜的双链环状DNA病毒，呈球形，直径约55nm，由蛋白质外壳及核酸内核组成。据目前数据证明，宫颈癌是世界上女性高发的第二大恶性肿瘤，也是威胁我国妇女健康的主要恶性肿瘤，其发病年龄有年轻化趋势。HPV感染是宫颈病变的主要病因[1]。它是一种能伴随人类很久的病毒，与宫颈癌前病变、宫颈浸润癌有密切的关系，在几乎所有的宫颈癌的病理样本中均能找到HPV，从而印证了HPV是宫颈癌的主要元凶，也使得宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。HPV病毒感染后一般要经历吸附宿主细胞、穿入、脱壳、核酸复制、转录翻译、包装修饰等阶段。阻止任何一个过程均可阻止病毒复制。

2、细胞穿膜肽（cell penetrating peptides）

细胞穿膜肽是一类能携带大分子物质进入细胞的短肽，其穿膜能力不依赖经典的胞吞作用[2]。目前已有科学家将细胞穿膜肽应用于基因治疗。细胞穿膜肽具有以下特性：①具有净正电荷性和两亲性；②穿膜转运效率高；③可以导入近乎所有的细胞；④可以携带多种活性物质进入细胞；⑤可靶向穿透细胞膜，达到灭活多种病毒且不造成细胞损伤。

3、表皮生长因子（Epidermal growth factor,EGF）

1962年，美国Dr.Stanley Cohen博士与意大利科学家RitaLevi-Montalcini教授在小鼠颌下腺提取出的一种多肽[3]，这种多肽是广泛存在于人或其他动物体内的，极微量既能强烈刺激细胞生长，抑制衰老，因此定名为表皮生长因子（EpidermalgrowthfactorEGF）。1986年，这项发现因开辟了全新的生命科学领域而被授予诺贝尔生理学或医学奖。1974年从人尿中提纯出的人表皮生长因子（humanepidermalgrowth factor,hEGF）因其高效的修复功能而广泛应用于医疗领域治疗角膜损伤、烧烫伤、及手术等创面的修复和愈合。庞大的市场需要激发hEGF产业化发展。hEGF又称为EGF重组人表皮生长因子（Recombinanthuman epidermalgrowth factor），化学名称是人寡肽-1（Human oligopeptide-1），是一种分子量为62KD的化学物质，由53个氨基酸残基组成。EGF是唯一获得诺贝尔学奖肯定的化妆品成分。1999年EGF的研究成果被《Science》杂志评为当年十大科学成就之首。被美容界誉为“美丽因子”。人寡肽-1（EGF）是人体内的一种活性物质，藉由刺激人寡肽-1受体之酪氨酸磷酸化，达到修补增生肌肤表层细胞，对创伤、溃疡等受损之表皮肌肤拥有绝佳之疗效。其最大特点是能够促进细胞的增殖逆分化，从而以新生的细胞代替衰老和死亡的细胞。

4、PHPV 融合因子

新型PHPV融合因子是由细胞穿膜肽和人寡肽-1（EGF）组成。细胞穿膜肽具有较强的细胞穿透力，能快速穿透病毒包裹外壳，达到灭活细菌病毒的目的。表皮生长因子(EGF，又称为人寡肽-1)是一种小分子短肽类物质,具有广泛的细胞增殖逆分化抗衰作用，能快速促进肉芽组织再生和损伤细胞的修复愈合。PHPV融合因子包含了人寡肽-1和穿膜肽，因此具有预防和治疗HPV病毒的良好功能。PHPV融合因子是在人寡肽-1的基础上创造性的引入穿膜肽，PHPV融合因子不仅具有穿膜肽与人寡肽-1的多效功能，而且其交联融合后的新蛋白表面的负电荷（阴离子）与人乳头瘤病毒HPV颗粒上的N端正电荷（阳离子）相互络合，将膜转位信号与核定位信号的NLS偶联，从而阻断人乳头瘤病毒侵入宿主细胞内，再通过细胞膜的正负电荷交联作用而穿透细胞膜这一天然屏障，起到破坏病毒胞膜外壳的作用，达到预防宫颈癌前病变并实现治疗HPV感染的目的。