特发性心房颤动患者血管生成素-2和血管内皮生长因子的表达

吴皓宇，高天娇，韩稳琦，王聪霞，钟妮尔，陈海潮

心房颤动（AF）是临床上最常见的心律失常，降低患者的生活质量，增加患者的死亡风险，在过去的二十年里，已成为全球最严重的公共卫生问题之一[1]。特发性AF一般指无器质性心肺疾病依据，并排除高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进等疾病发生的AF，约占AF的1.6%～11.4%[2]。由于心房电重构及结构重构，AF患者窦性心律的长期维持面临挑战。大量研究表明炎症反应、氧化应激、心肌细胞坏死及纤维化等与AF有关[3-5]。C反应蛋白（CRP）是体内炎症反应的急性期蛋白，为炎症反应的敏感标志物。研究证实CRP在AF患者中表达增加，且对AF的预测具有重要意义[4]。

炎症可刺激内皮细胞释放细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF能与血管内皮细胞上的受体特异性结合，促进其增殖、迁移及血管形成。缺氧和组织损伤也能诱导VEGF的表达，进而对内皮细胞进行调节。研究表明[6,7]，VEGF在AF患者心房组织中表达增加。

血管生成素-2（Ang-2）和VEGF共同参与了新生血管的形成。Ang-2由内皮细胞分泌，能调节内皮细胞的生理功能，降低血管的稳定性，为内皮细胞功能障碍的标志物之一[8]。研究表明[8,9]，Ang-2在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭患者中表达增加。本研究分析了Ang-2、VEGF水平与特发性AF的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 选择2016年1月～2017年4月于陕西省人民医院诊治的特发性AF患者78例，其中阵发性AF组36例，持续性AF组42例。阵发性AF定义为发作后7 d内能够自行或干预后终止的AF，发作频率不固定；持续性AF定义为持续时间超过7天的AF[10]。对照组选择同期无AF病史的阵发性室上性心动过速患者20例。

所有入选患者年龄均小于60周岁；入院前均停用抗心律失常药物至少5个半衰期。排除器质性心脏病，如瓣膜性心脏病、心力衰竭、肺源性心脏病、冠心病、心包疾病、心肌病等；甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退；肝肾功能异常者、肿瘤、自身免疫及代谢性疾病等。

1.2 相关指标检测 所有入选者于入院次日清晨空腹采肘静脉血6 ml，室温放置1 h，2500 r/min离心10 min，取血清置于-80℃冰箱内保存备用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、Ang-2及VEGF浓度，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学处理 所有数据统计分析均采用SPSS 20.0软件包。计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组间比较应用单因素方差分析，两两组间比较方差齐时应用LSD-t检验。计数资料采用百分率表示，组间率的比较采用χ2检验。两变量间相关性分析采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 三组年龄、性别比、体质指数以及左室射血分数等比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。阵发性AF组和持续性AF组左房内径大于对照组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）（表1）。

2.2 三组VEGF、Ang-2和hs-CRP水平比较 对照组、阵发性AF组以及持续性AF组VEGF、Ang-2和hs-CRP水平呈升高趋势，差异均有统计学意义（P均＜0.05）（表2）。

2.3 特发性AF患者Ang-2、hs-CRP与VEGF的相关性分析 相关性分析结果显示，特发性AF患者Ang-2与VEGF水平呈显著正相关（r=0.679，P＜0.001）（图1），hs-CRP与VEGF水平呈显著正相关（r=0.705，P＜0.001）（图2）。

表1 三组临床资料比较

表2 三组VEGF、Ang-2和hs-CRP水平比较

图1 AF患者Ang-2与VEGF水平的相关性

图2 AF患者hs-CRP与VEGF水平的相关性

3 讨论

AF的发病机制复杂，目前尚未彻底阐明。研究表明AF的发病及预后与血清炎性介质密切相关，特发性AF患者心肌活检呈广泛炎症浸润、心肌细胞坏死及心肌纤维化[4]。心房炎症反应可使心房肌细胞发生钙超载，引起细胞凋亡，进而引起心房结构重构。本研究结果表明，无论阵发性还是持续性AF患者，hs-CRP水平均明显升高，与既往研究一致[3,11]。一项前瞻性研究发现[12]，CRP不仅与AF有关，而且还能预测未来AF的发病风险，平均随访7.8年，CRP水平越高，AF的发病风险越大。

本研究结果发现，持续性AF组VEGF水平高于阵发性AF组，且均高于对照组，与既往研究一致[7]。提示可能与炎症过程导致心房组织损伤，进一步加重心房结构重构，引发内皮损伤，刺激内皮细胞分泌VEGF，以修复和改善凋亡、坏死的心肌细胞有关。也有研究表明，AF患者心房组织缺氧以及不规则收缩引起的机械性牵拉也是促进VEGF分泌的因素之一[6,13]。VEGF具有修复和改善受损内皮细胞的功能，在AF结构重构和电重构过程中，可促进损伤内皮的修复和血管重建。

Ang-2由内皮细胞分泌，是反映内皮细胞功能障碍的标志物之一。Ang-2在冠心病、心力衰竭患者中的研究较多，但在AF患者中的研究少有报道。本研究选择特发性AF患者，测定其Ang-2水平，结果表明持续性AF组Ang-2水平高于阵发性AF组，且均高于对照组，Ang-2与VEGF呈显著正相关。可能与炎症引起内皮损伤和VEGF分泌促进Ang-2升高有关，具体机制需进一步研究[14]。

总之，本研究发现，特发性AF患者hs-CRP、Ang-2和VEGF浓度升高，且持续性AF患者升高明显；特发性AF患者的Ang-2浓度与VEGF浓度呈正相关，能进一步揭示内皮功能紊乱与特发性AF发生可能有关。

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