依伐布雷定在冠状动脉CT检查中应用的Meta分析

费舒扬，邢娜，裘毅刚，李晶，黄毅雄，张蓉，费宇行

依伐布雷定为窦房结I（f）电流特异性抑制剂，可有效降低窦性频率，对心肌收缩力、房室传导及支气管平滑肌无明显药理作用[1-3]。目前多用于心绞痛、心肌梗死、心律失常和心力衰竭的治疗[4,5]，可以部分弥补β受体阻滞剂在控制心率上应用的限制。

冠状动脉造影是判断冠状动脉（冠脉）病变程度的金标准。冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的早期诊断对降低死亡率和并发症具有重要的作用。随着冠脉CT（CTCA）检查技术的完善，其诊断的特异性和敏感性不断提高，临床上可以部分替代冠脉影像学检查。影响冠脉CT图像质量除CT本身性能外，心律失常和心动过速是干扰图像质量的主要因素[6]。目前CTCA检查中用于控制心率的常用药物为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂，如患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管痉挛、低血压和房室传导等异常情况，使用此二类药物可能带来潜在风险。本文系统回顾依伐布雷定在CTCA检查中应用的临床研究，探讨其使用的可靠性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 纳入病例标准：①年龄≥18岁；②临床已知存在或怀疑冠脉疾病；③心电图为窦性心律且心率≥70 次/min；④无药物使用禁忌症（包括依伐布雷定、β受体阻滞剂及血管造影剂）。排除病例标准：①拟行冠脉再血管化治疗；②不稳定心绞痛；③NYHA心功能Ⅳ级；④频发期前收缩；⑤病态窦房结综合征及Ⅲ度房室传导阻滞；⑥严重心脏瓣膜狭窄及肾功能不全（血肌酐＞1.5 mg/dl）；⑦长QT综合征；⑧心脏起搏器植入后；⑨未控制的高血压和低血压，⑩妊娠期妇女。

1.1.2 干预方法 临床研究分为依伐布雷定干预组和对照组。干预组使用依伐布雷定，使用剂量依各项研究方案而定（剂量范围10～15 mg/d）；对照组为安慰剂、β受体阻滞剂或空白对照。

1.1.3 观察指标 入选时及干预后血压和心率，干预后达到目标心率的百分比，研究期间副作用。1.1.4 排除标准 针对2017年4月前中、英文公开发表的CTCA检查随机对照研究（RCT）相关文献，排除重复发表及综述类文献。

1.2 检索策略 检索文献分为计算机检索及人工检索。计算机检索：以英文关键词“Ivabradine、computed tomography coronary angiography (CTCA)、Randomized controlled trial、randomized controlled trial、controlled clinical trial”检索PubMed、Cochrane central register of controlled trials和EMBASE。中文检索以“伊伐布雷定、冠状动脉CT、随机对照试验、随机对照研究”为关键词，检索中国生物医学文献数据库、中文期刊文献数据库、万方数据库。手工检索已纳入相关的参考文献，google scholar搜索引擎于互联网查找相关文献。

1.3 资料提取 对纳入文献提取内容包括：研究对象的基本特征，入选病例标准、观察数量、性别、分组、治疗时间、随访周期；治疗前后指标变化。所有纳入文献经2位作者独立评价及数据提取，经第三位独立作者复核。

1.4 质量评价 通过Jadad计分法对纳入研究进行质量评价[7]，随机序列分组为2分，随机方法得当2分，提及随机1分，未随机0分；双盲方法得当2分，提及双盲1分，无双盲0分；说明退出或失访原因1分，未提及0分。随机对照研究得分＞2分为高质量研究。

1.5 统计分析 将所有文献数据录入Rev Man5.3软件中，对各组监测指标相关文献进行异质性检验，各研究间有统计同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模式进行分析；如研究间具有异质性采用随机效应模式进行分析。连续变量使用均数差（MD）进行分析，并计算其95%可信区间（95%CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果以及纳入研究的一般特征 共计检索9项CTCA检查中使用依伐布雷定控制心率的随机对照研究[8-16]，均为英文文献。1项为单纯依伐布雷定的不同剂量效果比较，予以排除[8]；其余8项研究中，以安慰剂为对照研究1项[9]、β受体阻滞剂对照5项[10,12-14,16]、空白对照3项[9,11,15]。2项空白对照研究中[11,15]，依据患者基础治疗中是否使用β受体阻滞剂再细分为使用β受体阻滞剂加用依伐布雷定及单独使用依伐布雷定的疗效观察；1项空白对照研究中[11]，观察依伐布雷定10 mg/d和15 mg/d两种剂量的效果。共观察1298例，治疗组765例，对照组533例，见表1。

2.2 纳入研究质量评价 纳入8项研究均为随机对照设计，2项研究使用盲法[9,16]，1项开放研究[11]；Jadad评分大于2分4项[9,11,16]，其余为2分。随访时间1～30 d不等。发表文献均未提及随机方法，限制了Jadad评分。

表1 纳入研究特征

2.3 Meta分析结果

全学科资源服务重点在期刊、图书、专利，辅之以词表、工具书。内容更新速度必须较快，数据较全，否则没有竞争力。

2.3.1 心率控制 根据发表研究设计，心率控制分别为：①为依伐布雷定与空白对照（包括安慰剂）比较；②依法布雷定与β受体阻滞剂比较；③不同依伐布雷定剂量间比较。依伐布雷定与空白及安慰剂对照共计纳入3项研究。一项[9]为随机安慰剂对照研究，2项[11,15]研究依据入选病例入选前是否使用β受体阻滞剂分为2组，本研究将后2项研究依据研究分组分别列表计算。纳入研究及各组间无统计异质性（I2=14%），采用固定效应模式分析。统计结果显示，依伐布雷定可以明显减慢心率（MD=-8.92，95%CI：-10.24～-7.59，P＜0.0001）（图1）。

依伐布雷定与β受体阻滞剂比较共计纳入5项研究[10,12-14,16]。纳入研究间存在统计异质性（I2=87%，P＜0.01），采用随机效应模式分析。统计结果显示，依伐布雷定可以明显减慢心率（MD=-5.16，95%CI：-8.54～-1.78，P=0.003）（图2）。

一项研究比较不同剂量依伐布雷定对心率控制效果[11]。纳入研究间存在统计异质性（I2=95%，P＜0.01），采用随机效应模式分析。统计结果显示10 mg与15 mg剂量对心率无明显影响（MD=4.87，95%CI：-5.81～15.55，P=0.37）（图3）。

2.3.2 依伐布雷定对血压（mmHg）的影响 根据发表研究设计，分别比较依伐布雷定与空白对照、与β受体阻滞剂以及不同剂量间对血压的影响。依伐布雷定对收缩压的影响。纳入研究2项研究[11,15]，分组与2、3、1心率控制相同。纳入研究及各组间无统计异质性（I2=0%），采用固定效应模式分析。统计结果显示，与空白对照比较，依伐布雷定轻度升高动脉收缩压（MD=5.57，95%CI：-1.94～9.20，P=0.0003），对舒张压无影响（图4）。

比较依伐布雷定与β受体阻滞剂对血压的影响共计纳入4项研究[10,13,14,16]。纳入研究间存在统计异质性（I2=90%和87%，P＜0.01），采用随机效应模式分析。统计结果显示，两组间收缩压无明显变化（MD=7.39，95%CI：-1.36～16.15，P=0.10）、舒张压轻微升高（MD=3.17，95%CI：1.84～4.51，P＜0.00001）（图5）。

2.3.3 达到控制目标心率比率 记录依伐布雷定达到目标心率的比率共计纳入3项研究[9,11,15]，研究分组与2.3.1心率控制相同。纳入研究及各组间无统计异质性（I2=10%），采用固定效应模式分析。统计结果显示，依伐布雷定组心率达标率明显高于对照组（MD=3.78，95%CI：2.79～-5.13，P＜0.0001）（图6）。

3项研究比较依伐布雷定与β受体阻滞剂心率达标率[13,14,16]。纳入研究间存在统计异质性（I2=87%，P＜0.01），采用随机效应模式分析。统计结果显示，两组间控制心率达标率无明显区别（MD=3.52，95%CI：0.51～24.09，P=0.20）。

图1 依伐布雷定对心率的影响

图2 依伐布雷定与β受体阻滞剂对心率影响的比较

图3 不同剂量依伐布雷定对心率的影响

图4 依伐布雷定对收缩压的影响

图5 依伐布雷定与β受体阻滞剂对舒张压的影响

图6 依伐布雷定心率达标率

2.4 不良反应 纳入8项研究中，6项研究记录不良反应[9-12,15,16]。3项研究中发现一过性窦性心动过缓[9,10,15]，其他不良反应包括：光幻觉、视力模糊、闪光感；1项研究发现血管性水肿[9]。无危及生命的严重不良反应。

2.5 发表偏倚及敏感性分析 Meta的漏斗图显示依伐布雷定在心率控制无明显发表偏移。结果见图7～8。

图7 依伐布雷定与安慰剂心率控制漏斗图

图8 依伐布雷定与β受体阻滞剂漏斗图

2.6 敏感性分析 在疗效观察指标的Meta分析中，逐一排除某项研究重新进行Meta分析，结果与综合结果结论一致，提示本Meta分析结果可靠。

3 讨论

目前CTCA检查的敏感性和特异性得到明显提高。在窦性心律患者中，影响检查结果的主要因素为心率。国外研究发现，心率控制在65 次/min以下时，CTCA与冠状动脉造影对比，其CT诊断管腔狭窄的敏感性可达99%、特异性95%；其阴性预测值为93%～100%[17,18]。临床常用控制心率的药物为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。对合并支气管痉挛、心力衰竭、周围动脉硬化、低血压、房室传导异常等特殊情况的病人，此类药物需谨慎使用。依伐布雷定通过选择性降低窦房结起搏细胞舒张期自动除及速率减慢心率，对血压、心肌收缩力、心脏传导和心室复极均无影响[4]。

本文纳入8项临床研究，使用依伐布雷定剂量为10～15 mg/d，2项研究为常规应用β受体阻滞剂的基础上加用依伐布雷定。与空白对照（包括安慰剂）比较，838例临床观察显示，依法布雷定控制窦性频率效果确切，可以明显降低窦性频率，心率降低最大幅度可达10 次/min；使用期间未出现严重心律失常及动脉血压的明显变化；是有效的控制心率措施。在505例与β受体阻滞剂（主要为美托洛尔）对比观察中，依法布雷定控制心率效果更好，对血压也无明显影响；但在目标心率达标比率上，2种方法未显示出明显区别。172例不同剂量依伐布雷定（10 mg/d、15 mg/d）效果比较未显示明显不同。有文献报道，在CTCA检查前2～16 h口服依伐布雷定可明显减慢期间心率，控制心率效果与静脉注射短效β受体阻滞剂效果相当，且使用方便[19]；4项研究中依伐布雷定剂量为10～15 mg，对未达到目标心率患者，检查前静脉使用β受体阻滞剂[11,14-16]，因此研究中设计的用药剂量并非适用所有患者，对用药后心率控制不佳者，联合使用β受体阻滞剂也是安全的。

依伐布雷定主要副作用为心动过缓、高血压、房颤和光幻觉，其他不良反应包括：光幻觉、视力模糊、闪光感；本文纳入文献中，6项研究记录了不良反应，患者无因不良反应而中止用药或需紧急处置，提示依伐布雷定在此剂量范围内应用是安全的。

Meta分析为描述性二次分析，本身存在一定的缺陷：①本研究通过数据库和人工检索，系统评价纳入已发表的8篇文献，但不能排除潜在的发表偏倚；②纳入研究样本量及基础治疗不同，各研究观察分析指标及不良事件间存在一定的异质性；③虽然纳入研究均为随机对照设计，双盲及安慰剂对照研究较少，Jdad评分偏低，因各项研究观察指标均为CTCA时心率变化，不涉及中、长期疗效，分析结果可以为临床应用借鉴；④不同的对照方法比较及两种剂量对比观察病例数偏少；⑤因涉及CT性能及医师诊断能力的区别未对CT影像结果做出分析。

当前证据显示，依法布雷定10～15 mg可有效控制CTCA检查中的窦性频率，用药过程中未发现严重不良反应，此方法可部分替代因限制使用β受体阻滞剂和（或）非二氢吡啶类钙离子拮抗剂而需行CTCA检查中的心率控制。

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