心脏再同步化治疗植入左心室四极电极与双极电极结局比较的Meta分析

王毅博，彭瑜，白明，姚亚丽，张钲

慢性心力衰竭是心血管病的主要死亡原因[1]。心脏再同步化治疗（CRT）的出现从多个方面改善了左室舒张及收缩功能并抑制心室重构，提高患者的生活质量。但临床上会出现CRT患者术中左室电极导线植入困难以及术后导线移位、CRT反应性差、膈神经刺激等状况[2-4]。近年来，左室四极电极导线逐渐进入我国市场，理论上其应优于应用传统双极电极导线而产生的上述情况，目前仅有部分小规模、单中心或其他方面研究比较了CRT应用这两种电极导线的术中及术后结局，缺乏大量大规模、多中心研究来证实。本研究旨在系统评价心脏再同步化治疗左室四极电极导线与双极电极导线的结局有无明显差异。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准 本研究纳入标准包括对于年龄≥18岁行CRT治疗植入左室四极电极或双极电极患者的观察性研究以及随机对照研究（RCT），报告了术中及术后的结局，包括透视时间，随访期间任意时间内电极导线更换、移位、无效及手术修正等情况，膈神经刺激以及全因死亡事件和心力衰竭（心衰）住院事件等。排除研究包括没有报告术中及术后结局的研究，同一作者发表的多篇无法确定病例是否重复且会对Meta分析结果有影响的研究，还排除了以动物为模型的研究和没有搜索未发表的研究。

1.2 检索策略 检索Pubmed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web Of Science、CNKI、万方、维普数据库。英文检索词为“cardiac resynchronization therapy、quadripolar lead、bipolar lead”；中文检索词为“心脏再同步化治疗、四极电极、双极电极”。检索时限为建库至2017年6月30日，并查找相关文献的参考文献，在需要时联系文献作者获取更为完整的信息。

1.3 评价指标 主要结局指标为电极导线更换、移位、无效及手术修正，膈神经刺激（PNS）及术中透视时间。次要结局指标为全因死亡事件和心衰住院事件。膈神经刺激包括程控前发生的膈神经刺激和上述患者经程控后仍有膈神经刺激的例数；心衰住院事件包括一名患者多次住院例数。

1.4 文献质量评价 2名研究者独立对RCT用Jadad评分量表进行评分，＜4分为低质量文献，≥4分为高质量文献；对观察性研究包括队列研究和回顾研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS量表）进行评分，＜6分为低质量文献，≥6分为高质量文献。

1.5 统计学方法 用RevMan 5.3软件行Meta分析。计算比值比（OR）及95%可信区间（95%CI），各研究异质性用I2检验。当P≥0.1或I2≤50%时即说明研究间具有同质性或异质性较小，采用固定效应模型描述；当P＜0.1或I2＞50%说明研究间异质性较大，采用随机效应模型描述。当纳入研究的文献数≥10时，使用漏斗图评价潜在发表偏倚；如纳入研究的文献总数＜10时，根据Cochrane协作组手册指南，则不进行发表偏倚检测。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本特征和质量评价 共检索出相关文献59篇，其中英文文献53篇，中文文献6篇，去重后剩余41篇，通过阅读标题和摘要筛选出16篇，浏览全文后最终纳入10篇研究[5-14]，文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1，包括1篇随机对照研究，6篇队列研究，3篇回顾性研究。文献质量评分如图1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 主要结局指标结果 共有6项研究比较了术后电极导线更换、移位、无效及手术修正的情况[5,6,9,11,13,14]，各研究结果间异质性较小（P=0.12，I2=43%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，与传统双极电极相比，应用四极电极可显著减少术后电极导线更换、移位、无效及手术修正的情况发生（OR=0.53，95%CI：0.44～0.63，P＜0.00001）（图2）。

共4项研究比较术后膈神经刺激情况[6,9,11,13]，各研究结果间有较大异质性（P=0.002，I2=80%），采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，两组间差异无统计学意义（OR=0.66，95%CI：0.29～1.52，P=0.33）（图3）。

图1 文献筛选过程示意图

表1 纳入研究的基本特征

图2 左室四极电极与双极电极术后电极导线更换、移位、无效及手术修正比较的Meta分析

图3 左室四极电极与双极电极术后膈神经刺激比较的Meta分析

随后纳入比较患者术后出现膈神经刺激，经程控后膈神经刺激仍未消失的研究5篇[5,6,9,11,13]，各研究结果间异质性较小（P=0.11，I2=48%），采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，术后出现膈神经刺激的患者中，植入四极电极的患者程控后能更好的消除膈神经刺激（OR=0.21，95%CI：0.09～0.50，P=0.0004）（图4）。

图4 左室四极电极与双极电极术后出现膈神经刺激经程控后仍未消失患者比较的Meta分析

共4项研究比较起搏器植入术中透视时间[5,9,11,12]，各研究结果间有较大异质性（P=0.03，I2=67%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，两组间透视时间差异无统计学意义（OR=-2.91，95%CI：-6.01～0.18，P=0.07），但若排除MORE-CRT研究后，发现透视时间研究间异质性较小（P=0.14，I2=48%），采用固定效应模型进行合并分析后，结果显示，四极电极组术中透视时间明显短于传统双极电极组（OR=-4.11，95%CI：-6.23～-1.98，P=0.0002）（图5）。

图5 左室四极电极与双极电极起搏器植入术中透视时间比较的Meta分析（排除MORE-CRT研究）

2.2.2 次要结局指标结果 次要结局指标方面，共4项研究比较了术后发生的全因死亡事件[6,11,13,14]，各研究结果间无异质性（P=0.58，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，与双极电极组相比，四极电极组术后出现的全因死亡事件明显减少（OR=0.60，95%CI：0.54～0.67，P＜0.00001）（图6）。

图6 左室四极电极与双极电极术中术后发生的全因死亡事件比较的Meta分析

共4项研究比较了术后发生的心衰住院事件[7,8,10,13]，各研究结果间有较大异质性（P＜0.0001，I2=86%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，与双极电极组相比，四极电极组术后出现的心衰住院事件同样明显减少（OR=0.34，95%CI：0.16～0.75，P=0.007）（图7）。

图7 左室四极电极与双极电极术中术后发生的心衰住院事件比较的Meta分析

3 讨论

左室四极电极由一个尖端电极（D1）及三个环形电极（M2、M3、P4）组成。这四个电极均被设定为阴极，且M2、M3同时作为阳极[15]，这种设计将会产生超过10种起搏向量（QuartetTM可产生10种起搏向量，Attain PerformaTM 则可产生16种），而传统双极电极则只有3种起搏程控选择。因此，理论上四极电极较双极电极可明显减少膈神经刺激、左室高阈值、左室心尖部起搏以及电极导线移位、无效等情况，提高CRT的反应性及患者的生活质量[16,17]。且有了四极电极导线作为基础，左室多部位起搏技术（MPP）才得以实现，从而为CRT的发展做出了巨大飞跃。

分析本研究的主要结局指标结果，四极电极技术的进步使得其在电极导线更换、移位、无效及手术修正方面，明显优于传统双极电极。而在膈神经刺激方面，术后初发膈神经刺激两组间并无差异，在经程控之后，四极电极引起的膈神经刺激则明显少于双极电极，这是由于四极导线电极间距较长，而膈神经在此范围内沿静脉伴行的概率不高，且四极电极可供选择的程控向量多，较易调整从而避免膈神经刺激[18-20]。另外对于程控前后膈神经刺激的比较也表明本研究更符合实际情况，四极电极导线在改善膈神经刺激方面优势主要体现在程控方面。四极电极与双极电极在本研究中术中透视时间的比较上并无统计学差异。这可能与MORE-CRT研究在此项指标上无统计学意义相关。在排除MORE-CRT研究之后，四极电极在术中透视时间上较双极电极耗时短。这是由于在传统双极电极导线植入过程中，会因电极导线的稳定性、膈神经刺激、起搏阈值不佳等，反复调整左室电极位置，甚至更换植入静脉或左室电极导线种类等措施，影响手术进度，四极电极则克服了上述问题，使得透视时间缩短，保障了患者及术者的安全。分析本研究结果，我们认为由于术中透视时间与术者的技术熟练程度、患者左室电极植入血管条件等诸多因素密切相关，故本结果的无差异性亦可以接受，但大量临床研究、案例报道都表明四极电极可明显缩短手术及透视时间。

本研究的次要结局指标为全因死亡事件和心衰住院事件，这两个指标体现了患者对于CRT的反应性及疗效，通过本研究可得出，植入四极电极的患者在全因死亡事件和心衰住院事件方面均优于植入双极电极的患者。

本研究的不足之处在于：①由于纳入了多种研究类型如随机对照研究、队列研究及回顾性研究，且多为非随机对照，因此本研究异质性较大，这可能影响了研究结论的可靠性；②本研究纳入比较各指标的研究较少，且缺乏大量多中心、大样本随机对照研究。

综上所述，心脏再同步化治疗植入左室四极电极在电极导线更换、移位、无效及手术修正，膈神经刺激，全因死亡事件和心衰住院事件方面均优于传统双极电极，可显著改善患者对CRT反应性、疗效及生活质量。然而由于以上不足之处，以及对于术中透视时间分析结果的不满意，还需要更多高质量的研究以及基于高质量研究的Meta分析来进一步证实本研究的结论。

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