尼可地尔对造影剂肾病预防的Meta分析

谢玉娟，廖伟，康天保

随着影像学和介入治疗的普及，造影技术在临床实践中的使用频率不断提高，造影剂肾病（CIN）的发病率亦随之升高，已成为医院获得性急性肾衰竭的第三大病因[1]。而在心血管疾病发病者中，CIN发生引起的相关病死率达34%[2]。CIN的发生不仅延长患者住院天数、增加治疗费用，而且可出现不可逆的肾功能损害，死亡风险高[3]。虽然CIN的潜在病理机制还不明确，但造影剂使肾灌注减少在CIN发生过程中起着重要的作用[4]。而尼可地尔（Nicorandil）是KATP通道开放剂和一氧化氮（NO）供体，具有心脏预调节作用[5]，类似于心脏，可通过KATP通道的激活，防止了线粒体中活性氧（ROS）积累，增加NO的产生以保护肾脏，从而降低造影剂对肾脏的缺血再灌注。但Nicorandil药物的应用对CIN发生的影响目前还存在争议。为此，本研究拟采用Meta分析法，探讨造影前应用Nicorandil对CIN的预防疗效，以方便临床诊疗中合理的用药。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过采用主题词、关键词、手工检索等方法，检索CNKI、万方数据、CBM、VIP、Google Scholar、PubMed、EMBASE、The Cochrane Library电子数据库。英文检索词包含Contrast induced nephropathy、Nicorandil、contrast media，中文检索词包含造影剂肾病、尼可地尔、造影剂。同时检索相关研究的参考文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①试验设计：国内外公开发表关于应用Nicorandil预防CIN的RCT；②患者类型：接受了造影剂的治疗或检查；③干预措施：实验组予以Nicorandil，对照组予以生理盐水或安慰剂；④数据齐全：血清肌酐（Scr）基线值，发生CIN例数等；⑤CIN定义：基于Scr基线的升高的范围；⑥中、英文文献。排除标准：①非RCT；②试验结果数据不全；③重复发表的数据或论文。

1.3 文献质量评估 通过阅读文献检出相关文献，由两名学者严格按照纳入及排除标准独立进行文献筛选，进行文献质量评价及提取相关数据，如遇分歧、意见不一致时通过请教第三方专家协商解决。方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的评价方法[6]进行RCT的偏倚风险分析，包括随机分配方案的产生、分配方案是否隐藏、是否采用实施者和参与者盲法，是否实施结果评估盲法、结果数据是否存在完整性、研究结果是否存在选择性报告现象、其他偏倚的产生。

1.4 数据提取 两名学者分别对符合标准的文献进行数据提取。数据包含第一作者、文献年份、基线肾功能、造影剂名称、Nicorandil和安慰剂的剂量和用法、CIN的定义、Nicorandil组和对照组例数、Nicorandil组和对照组中CIN患者数、研究指标。若两名学者所提取的数据信息有出入，则采取协商讨论的办法。

1.5 统计分析 采用国际循证医学协作网（Cochrane）提供的RevMan 5.3统计软件，对纳入的研究文献进行Meta分析。纳入研究的效应量进行临床异质性检验（Q检验），若P＜0.10，I2＞50%，说明各试验结果存在异质性，则选择随机效应模型，并仔细分析异质性产生的来源；若P≥0.10，I2＜50%，则说明各文献结果具有同质性无异质性，可选择固定效应模型分析，确定合并效应量采用均数差（MD）及并计算其95%可信区间（CI）。分类变量采用RR及其95%CI；P＜0.05为差异有统计学意义。使用漏斗图来评价发表偏倚，若散点图分布左右对称性较好，认为不存在发表偏倚，反之可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索和一般情况 通过计算机检索初步获得193篇相关文献，剔除重复及不符合纳入标准筛选后,最终有5项RCT研究[7-11]纳入Cochrane系统评价。文献筛选流程见图1。这5篇RCT发表时间均为2010年～2015年，其中4篇英文和1篇中文。共纳入患者805例，Nicorandil组为399例，对照组为406例。5项研究均为随机分组设计，进入Cochrane系统评价，详见表1。

2.2 偏倚风险分析 纳入文献在随机分配方案产生方面较好,但分配隐藏方面有2个RCT[9,11]提示了分配隐藏方案，其余未行报道也无法判断，盲法方面只有1个RCT[9]实施了双盲，但盲法的选择对实验数据影响较少，数据完整方面有1个RCT[10]有失访报道而其余均报道了完整的结果数据，均未存在选择性报道情况，是否有其他偏倚风险因素无法确定。详见图2～3。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本资料

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CIN的发生率 所有研究观察了CIN的发生，共纳入805例患者。在Nicorandil组，399例中有19例发生了CIN；而对照组，406例中有51例发生了CIN，各研究间具有同质性（χ2=4.86，P=0.3，I2=18%），运用固定效应模型进行合并分析。Nicorandil组与对照组CIN发生率的差异有统计学意义（RR=0.38，95%CI：0.23～0.62，P=0.0002）。表明Nicorandil组CIN发生概率小于对照组发生率（图4）。

2.3.2 血清胱抑素C（Cys C）浓度结局指标 四项研究报道术后24 h、48 h Cys C水平，其中一项研究数据关于术后24 h、48 h Cys C水平与基线Cys C水平差值，无法获取原数据，故舍弃。其余三项研究，术后24 h Cys C各研究间不存在异质性（P=0.67，I2=0%），运用固定效应模型进行合并分析，数据显示MD=-0.1（95%CI：-0.6～0.04，P=0.7）（表2）。术后48 h Cys C各研究间存在异质性（P=0.07，I2=62%），运用随机效应模型进行合并分析，数据显示MD=-0.05（95%CI：-0.17～0.08，P=0.47），差异均无明显统计学意义（P＞0.05）（表2）。

图2 纳入研究偏倚风险项目所占百分比

图3 纳入研究偏倚风险项目的基本特征

图4 Nicorandil组与对照组CIN发生率的Meta数据分析

2.3.3 术后各时段血清肌酐（SCr）浓度结局指标只有2项研究报道术后（24 h、48 h、72 h）血清SCr浓度，各项Meta分析示：试验组和对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表2 术后各时段血清Cys C浓度Meta分析

表3 术后各时段血清SCr浓度Meta分析

2.4 发表偏倚 Cochrane协作网系统评价手册中提到，当纳入Meta分析的研究文献数量少于10篇时，评估发表偏倚使用的漏斗图效力较低[6]，不予以评估发表偏倚。

3 讨论

现如今CIN的潜在病理生理机制还未完全知晓，大都认为CIN的病程发展与造影剂引起的肾局部缺血导致血管收缩和舒张因子的不平衡，以及造影剂对管状上皮细胞的直接毒性作用这两方面密切相关[4]。通常情况下，大多数肾血流量进入大脑皮层，只有10%被送到髓质，而且外髓的较深部分容易受到缺血的影响，因为髓袢升支粗段上皮细胞为了重新吸收盐有相对较高的氧需求。肾血流量因造影剂重新分配，流速下降，而外髓较深部分更易受到缺血伤害，造成肾低灌注损伤。研究表明，造影剂通过减少NO合成酶的活性和水解三磷酸腺苷（ATP）增加腺苷酸可明显减少大脑皮层和髓质的血流量，导致缺氧[12]。缺血、缺氧会导致肾脏打破内皮细胞释放血管收缩和舒张因子的平衡，进一步损害肾实质和微循环障碍，同时增加了ROS形成。ROS形成增加耗氧量，对肾小管上皮细胞产生直接的毒害作用。而ROS被认为参与了这两种毒害途径，并且可能是病程进展的枢纽[13,14]。

Nicorandil是KATP通道开放剂和NO供体，对冠状动脉，特别对小血管具有血管扩张效应，具有抗心绞痛和心力衰竭的作用[5]。Nicorandil的心脏预调节作用已被证实，然肾脏在某些方面类似于心脏，也是血管器官，我们猜测Nicorandil可通过某种机制具有肾脏保护类似于心脏保护。最近有报道在老鼠模型中KATP通道活性通过阻止活性氧的形成（ROS）可以改善肾缺血-再灌注损伤[15]。该研究提示KATP通道的开放可改善肾缺血-再灌注损伤，而Nicorandil是KATP通道开放剂，可作用于心脏已被认可，而这种类似作用也存在于其他组织[16]，因此，可推断Nicorandil可作用于肾脏缓解缺血-再灌注损伤。Shimizu等[17]发现，KATP通道的主要亚型Kir 6.2，在缺血再灌注损伤老鼠肾脏的表达明显低于对照组，然而，Nicorandil可逆转这种现象。亦有研究发现Nicorandil可抑制高血压患者肾脏合成内皮素-1并减少蛋白尿[18]。而且近段时间Yukiko[19]研究通过彩色多普勒超声证实Nicorandil可有改善肾血流动力学，增加肾血流量的效果。基于这些观察，我们推测Nicorandil可以通过激活KATP通道，抑制线粒体中ROS的积累，抑制内皮素-1的合成，增加NO的产生以增加肾血流量供应，从而保护肾脏避免造影剂造成的缺血再灌注损伤。

为客观评价Nicorandil预防CIN的疗效，本研究对纳入的5个RCTs进行了Meta分析，显示Nicorandil组的CIN发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义，表明在应用造影剂时适当的使用Nicorandil会对CIN的发生起到一定的预防作用。但降低术后各时段血清SCr浓度及术后各时段血清Cys C之间差异均无统计学意义。

本研究的局限性：①纳入研究的文献数量和总体样本量较少；②在分配隐藏和受试者、研究者、评估者三盲方面存在未知风险；③纳入的各项研究Nicorandil给药方案无统一标准，各有所不同，可能会对CIN发生率有所影响，而本研究未能对此作出准确的评价；④研究的主要结局指标不是远期的临床结局而是近期CIN的发生率，所以仍有必要延长随访时间，综合各项研究指标判断患者的最终预后。

水化疗法是如今普遍应用预防CIN发生的有效手段[20]，可通过补充血容量增加肾小球过滤率和肾血流量，加强利尿，稀释造影剂浓度，减轻造影剂的肾毒性，但即使予以水化疗法后CIN的发病率仍然较高。

综合分析认为，本次Meta分析提示使用Nicorandil会对CIN的发生可起到一定的预防疗效，能够有效降低CIN的发生率，对于拟行冠脉造影术或介入术的患者，可通过应用Nicorandil减少CIN的发生。但在将来的探索中仍期待方法合理、严格设计的大样本、多区域、多中心、高质量的随机对照试验，提供更严谨、准确、客观的循证医学证据。

[1] Wu MY,Hsiang HF,Wong CS,et al. The effectiveness of N-Acetylcysteine in preventing contrast-induced nephropathy in patients undergoing contrast-enhanced computed tomography: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Int Urol Nephrol,2013,45(5):1309-18.

[2] Mehran R,Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy：definition，epidemiology，and patients at risk[J]. Kidney Int Suppl,2006,69(100):Sll-5.

[3] Erol T,Tekin A,Katircibasi MT,et al. Efficacy of allopurinol pretreatment for prevention of contrast-induced nephropathy: a randomized controlled trial[J]. Int J Cardiol,2013,167(4):1396-9.

[4] Seeliger E,Sendeski M,Rihal CS,et al. Contrast-induced kidney injury: mechanisms, risk factors, and prevention[J]. Eur Heart J,2012,33(16):2007-15.

[5] Wu M,Huang Z,Xie H,et al. Nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One,2013,8(10):e78231.

[6] Higgins JP,Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.1.0)[EB/OL]. Available at: http://www.cochrane-handbook.org.

[7] 郭丛丛. 口服尼可地尔对急性冠脉综合征患者冠脉介入治疗后造影剂肾病的影响[D].河北医科大学,2016.

[8] Iranirad L,Hejazi SF,Sadeghi MS,et al. Efficacy of nicorandil treatment for prevention of contrast induced nephropathy in highrisk patients undergoing cardiac catheterization: A prospective randomized controlled trial[J]. Cardiol J,2017,24(5):502-7.

[9] Fan Y,Wei Q,Cai J,et al. Preventive effect of oral nicorandil on contrast-induced nephropathy in patients with renal insufficiency undergoing elective cardiac catheterization[J]. Heart Vessels,2016,31(11):1776-82.

[10] Nawa T,Nishigaki K,Kinomura Y,et al. Continuous intravenous infusion of nicorandil for 4 hours before and 24 hours after percutaneous coronary intervention protects against contrastinduced nephropathy in patients with poor renal function[J]. Int J Cardiol,2015,195:228-34.

[11] Belau L,Wilson KR,Leone SR,et al. Preventive Effect of Pretreatment with Intravenous Nicorandil on Contrast-Induced Nephropathy in Patients with Renal Dysfunction Undergoing Coronary Angiography(PRINCIPLE Study)[J]. Yonsei Med J,2013,54(4):957-64.

[12] Persson PB,Hansell P,Liss P. Pathophysiology of contrast mediuminduced nephropathy[J]. Kidney Int,2005,68:14-22.

[13] Kwasa EA,Vinayak S,Armstrong R. The role of inflammation in contrastinduced nephropathy[J]. Br J Radiol,2014,87(1041):20130738.

[14] Pisani A,Riccio E,Andreucci M,et al. Role of reactive oxygen species in pathogenesis of radiocontrast-induced nephropathy[J]. Biomed Res Int,2013,2013:868321.

[15] Sun Z,Zhang X,Ito K,et al. Tachibana S,Williams GM，Amelioration of oxidative mitochondrial DNA damage and deletion after renal ischemic injury by the KATP channel opener diazoxide[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2008,294(3):F491-8.

[16] Teshima Y,Akao M,Baumgartner WA,et al. Nicorandil prevents oxidative stress-induced apoptosis in neurons by activating mitochondrial ATP-sensitive potassium channels[J]. Brain research,2003,990(1-2):45-50.

[17] Shimizu S,Saito M,Kinoshita Y,et al. Nicorandil ameliorates ischaemia-reperfusion injury in the rat kidney[J]. Br J Pharmacol,20 11,163:272-82.

[18] Lee TM,Chang NC. Effect of nicorandil on proteinuria in well controlled hypertensive patients[J]. J Hypertens,2009,27(3):618-25.

[19] Shimamoto Y,Kubo T,Tanabe K,et al. Effects of intravenous bolus injection of nicorandil on renal artery flow velocity assessed by color Doppler ultrasound[J]. J Cardiol,2017,69(1):364-8.

[20] Juradoromán A,Hernándezhernández F,Garcíatejada J,et al.Role of hydration in contrast-induced nephropathy in patients who underwent primary percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol,2015,115(9):1174-8.