制药行业化学危害防控

文·图/蒋磊

制药行业作为国民经济中一个重要的门类，对经济发展和改善民生发挥了重要作用。改革开放以来，我国制药行业取得了长足进步。在药品生产质量管理水平得到大幅度提升的同时，逐步提升EHS管理水平，是我国制药工业转型升级和可持续发展的需要，也是中国企业全面参与国际竞争的需要。本文通过介绍一些国际先进制药企业的职业卫生管理实践，让大家对制药行业职业卫生管理的特点有所了解。

制药行业的职业卫生管理也遵循危害识别、风险评估和控制的总体思路。

危害识别

职业卫生管理的对象是工作环境因素，大体可分为化学因素、物理因素、生物因素和人机工效学因素。本文重点讨论的是化学因素。工作环境中的化学物质主要以粉尘和气体或蒸气的形式存在。

危害识别需要关注的内容很多，本文讨论的重点是职业暴露限值（OEL）。获取OEL的途径有很多，大多数制药原辅料可以参考适用的标准（如GBZ 2.1-2007《工作场所有害因素职业接触限值 化学有害因素》）、供应商化学品安全数据说明书（SDS），或者借鉴其他官方或非官方的职业卫生机构（如美国的OSHA、ACGIH，英国的HSE等）发布的数据。对于制药行业所特有的活性中间体和活性药物成分（API，俗称原料药），则很难从公开渠道获取其职业暴露限值。为此，药品生产企业需要建立多种渠道去获取相关信息。如果是仿制药，可以试图了解原研厂家的相关信息；或者自己建立内部指南，并由毒理学家根据确立的准则和已获取的毒理学数据进行计算和评估。对于尚处于研发阶段的原料药和活性中间体，因缺乏相应的毒理学数据，可以通过确立的准则指定默认值的方式来进行管理。等到有进一步的数据和信息，再由毒理学家更新其职业暴露限值。

为了便于内部沟通和易于制定相应的控制措施，很多制药企业制定了内部的职业暴露分级（英文缩写为“OEB”，全称为Occupational Exposure Band）制度。制定职业暴露分级时，应考虑多方面的因素，例如：相对毒性或药物活性（如OEL）、致敏性、致突变性、致癌性、生殖毒性等等。其对于职业暴露限值尚不明确的物质，通过一定的准则指定其默认的职业暴露分级，这是制药企业采用的一种管理办法。通常默认新开发的活性药物成分或活性中间体的职业暴露分级为中等或中等偏上的风险等级。如果根据其结构可推测其功能特性，那么可根据推测的功能特性指定其职业暴露分级。等到有具体的毒理学数据后再进行修正。

风险评估

在了解了物质的危险特性，特别是职业暴露限值后，应当开展风险评估。风险评估可分为识别操作单元、定性评估、定量评估和分析评估结果等几个步骤。

操作单元的识别是风险评估的基础性工作，应根据工艺步骤、工艺设备来识别操作单元。相同的工艺步骤、工艺设备也应分别进行识别，例如同一个工艺可能有多条生产线，那么它们应被识别为不同的操作单元。但是在定性评估和定量评估时，可以选取其中的部分操作单元进行评估，评估出的暴露水平可以代表其他的操作单元。有些设备是多用途设备，即同一台设备用于处理不同物料，如果其处理不同物料的操作步骤一致，只是参数不同，可识别为一个操作单元，但应在定性风险评估中识别出其处理的所有的物质和其工艺参数。

在识别了企业的操作单元后，应当对每个操作单元进行定性评估。定性评估需要考虑多方面的影响因素，例如：化学品的危害特性是什么；化学品的职业暴露限值是多少；化学品以什么形态存在；作业活动是什么；操作是封闭式、半开放式还是开放式；化学品的用量是多少；使用多长时间；化学品的毒性如何；固体是否容易产尘；液体是否易挥发；现有控制措施是什么；有多少员工会暴露；员工的暴露频次是多少等。

基于每个单元的定性风险评估，将识别出不同风险等级的操作单元，物料越容易暴露在空气中被人体吸入的操作单元，其风险等级越高。应根据操作单元风险等级由高到低确定是否需要进行定量评估，以及定量评估的先后顺序。定量风险评估应从高风险的操作单元开始。

在进行定量分析时，首先应确认待分析物质的职业暴露限值是否已知。对于职业暴露限值未知的物质，可基于确定的准则指定其职业暴露分级（OEB），并用指定的OEB中的OEL最低值作为其OEL。对于职业暴露限值已知或指定的物质，应确认其专属性分析方法是否已建立。一般是由经过ISO17025认证的工业卫生实验室来进行专属性分析方法的建立。对于没有专属性分析方法的物质，可以考虑使用已有分析方法的无毒或低毒的替代物进行模拟采样，评估作业现场暴露水平。常用的替代物有乳糖、扑热息痛和萘普生等，应根据作业现场预估的或目标暴露浓度以及替代物的检出限进行选择使用。

当分析方法确认后，就要建立并执行采样计划。如果操作单元涉及的是专用设备，只涉及特定物质，则对其涉及的物质进行采样。对于多用途设备，涉及多种物质，可以使用两种不同的采样策略。一种是对涉及的每种危险物质都进行采样，并根据其各自的职业暴露限值进行分析，得到每种物质的现场暴露水平。另外一种策略是评估出暴露可能性最高，即最容易暴露于工作环境并被操作人员吸入的物质，并对其进行采样。固体主要考虑产尘性，例如制剂工艺主要考虑混合料的批量和其中API的含量，原料药工艺则主要考虑批量和粒径等参数。液体则主要考虑挥发性，重点考察批量和饱和蒸气压等参数。对暴露可能性最高的物质进行采样分析，得到一个最大的暴露浓度，然后再代入各种物质各自的OEL值进行计算，得出各自可能的暴露水平（最坏情况）。由于要使用统计学方法分析暴露水平，因此每个操作应至少采3个样品。通常使用IOM采样头采集粉尘和气溶胶。

常规的化学品可使用当地的通过ISO17025认证的工业卫生实验室进行分析（ISO17025是实验室认可服务的国际标准，全称是ISO/IEC17025：2005-5-15《检测和校准实验室能力的通用要求》。它是由国际标准化组织合格评定委员会ISO/CASCO制定的实验室管理标准）。对于特殊物质，如API和活性中间体，通常使用与制药行业合作密切的机构进行样品分析。检测结果需要使用统计学方法，如使用贝叶斯统计或描述性统计进行分析，以确定物质暴露水平的超标倍数，并选择合适的控制手段。

控制策略

控制手段的选择遵循消除、替代、工程控制、行政管理以及个体防护的先后顺序。应在产品研发阶段就考虑消除和替代高毒物质。例如使用甲苯代替苯作为溶剂，避免苯带来的严重职业健康危害。

当危险物质不可避免时，应采用工程控制措施。工程控制措施应基于风险进行决策，主要考虑暴露潜力和物质的OEL。其中粉尘的暴露潜力的影响因素有操作的批量、产尘性和操作时长。可建立矩阵图，确定暴露潜力。再通过暴露潜力和物质的OEL确定合适的控制手段。控制手段根据其效果由低到高可分为整体通风、局部通风、无菌隔离系统、密闭隔离操作系统和完全隔离的机器人操作等。企业可根据其风险评估结果和工程措施选择策略，选择合适的控制手段。

例如制备某种OEL值很低的高活性API时，由于其活性中间体的OEL值也非常低，所以从活性中间体投料开始就使用带内衬的吨袋与隔离器相连，在物料经过的设备连接处使用分体式蝶阀，在出料口使用特殊设计的长袋和特殊扎带，可以保证生产过程从投料到出料的全密闭操作，避免操作人员接触到活性中间体和最终产品API。

综上，制药行业的职业卫生管理既遵循危害识别、风险评估和控制的总体思路，又具备其自身的特点。做好职业卫生管理，是制药企业的法定义务，也是提升竞争力的重要手段。

[本文作者单位系强生（苏州）医疗器材有限公司]