急诊肝切除与急诊肝动脉栓塞联合二期肝切除治疗原发性肝癌破裂出血疗效比较的Meta分析

刘文晖，张贤彬，韩洋，巩鹏

（大连医科大学附属第一医院 肝胆外科，辽宁 大连 116011）

自发性破裂出血是原发性肝癌（HCC）最严重的并发症之一，预后较差[1]。在西方国家，HCC自发破裂出血的发生率＜3%[2]；在亚洲其发生率为2.3%～26%[3-4]。而且，诸多研究[1,5-8]表明，在亚洲国家，HCC自发破裂出血患者住院期间或30 d内病死率高达25%～100%。多数情况下，PHC自发破裂出血的临床表现为突发腹痛伴或不伴低血压[6-7]。目前的主要治疗方式有内科保守治疗、外科急诊肝切除（EH）、介入科急诊肝动脉栓塞（TAE）和急诊肝动脉栓塞联合二期肝切除（TAE+SH）。有研究[9-12]认为针对可切除HCC破裂出血，外科急诊切除（EH）和急诊肝动脉栓塞联合二期肝部分切除（TAE+SH）最有效，但多为单中心、小样本研究。为比较两者谁更能使患者获益，故本文检索相关文献，进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略

按照PRISMA声明以及Cochrane系统评价手册系统检索2000年1月—2017年7月Medline（Ovid SP）、PubMed、Embase、Science Citation Index、Cochrane Central Register of Controlled Trials等外文数据库以及中国知网、万方、维普、中国生物医学文献等中文数据库。对检索到的文献按照纳入标准进行筛选和评价，排除与研究无关的文献和低质量的文献。英文检索词包括：Primary Hepatocellullar Carcinoma、Spontaneous Ruptured Bleeding、Transcatheter Arterial Embolization、TAE、Emergency Hepatectomy、Resection。中文检索词包括：破裂出血、原发性肝癌、肝动脉栓塞、肝部分切除。采用自由词与主题词相结合的检索策略，尽量全面查找相关文献。英文检索式为：Primary Hepatocellullar Carcinoma AND Spontaneous Ruptured bleeding AND（Transcatheter Arterial Embolization OR TAE OR Emergency hepatectomy OR Resection）。语种限制为汉语和英语，人群及种族不限。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：⑴ 比较EH和TAE+SH的临床疗效；⑵ 至少包括一个与研究相关的结局指标；⑶ 所有病例术后病理均为HCC；⑷ 对同一研究单位的不同文章选用最新发表的。排除标准：⑴ 多次行TAE的PHC患者；⑵ 研究仅提及EH或TAE+SH其中1项；或没有进行临床疗效对比；⑶信息不全或没有提供用于本次Meta分析的有效数据。

1.3 资料提取

所有数据均由2名研究人员独立提取，如果出现2名研究人员提取数据不一致，则由第3位研究人员重新提取，再与前2名研究人员提取的数据进行核对比较。从每篇文献中提取如下数据：第一作者、发表年份、国家、分组、样本量、平均年龄、性别比例、肝功能Child-Pugh分级、肝硬化、围手术期并发症发生率、30 d病死率，1、3年生存率。

1.4 质量评价

依据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[13]文献质量评价量表对纳入文献进行质量评价。条目包括：⑴ 病例确定是否恰当（1分）；⑵ 病例的代表性（1分）；⑶ 对照的选择（1分）；⑷ 对照的确定（1分）；⑸ 设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性（2分）；⑹ 暴露因素的确定（1分）；⑺ 采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素（1分）；⑻ 无应答率（1分）。满分为9分，累积分数越高则纳入的研究质量越高。

1.5 统计学处理

采用StataSE12.0软件进行Meta分析。异质性检验采用Q检验，如果I2＜50%或P＞0.1，认为研究间异质性较小，选用固定效应模型（fixed effects model）Mantel-Haenszel法进行数据合并；反之则认为纳入研究间的异质性较大，分析异质性来源，进行亚组分析及敏感性分析判别，如果异质性仍存在则采用随机效应模型（random effects model）M-Hheterogeneity法。合并的数据如为连续变量，采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）进行统计学分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI，显著性水平设定为α=0.05。

2 结 果

2.1 纳入研究情况

严格按照纳入排除标准进行文献筛选，最终纳入11项研究[14-24]，文献筛选流程见图1，纳入研究均为回顾性研究，共581例患者，全部为可切除HCC自发破裂出血患者，其中EH组305例，TAE+SH组276例。纳入研究的基本特征见表1，由于亚洲地区为HCC自发破裂出血高发地区，纳入的研究人群主要来自亚洲地区。纳入的研究同时经质量评分均为7分以上，质量评分见表2。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature selection process

表2 纳入文献质量评分Table 2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta 分析结果

在纳入的11项研究中，作者Zhong等[22]、Ou等[21]、Hsueh等[16]、萨欣等[24]都进行了多因素分析，各自校正了OR值，并列出了相关协变量。Zhong[22]、Ou[21]的研究中协变量都包括了年龄、性别、治疗方式（保守治疗、单纯TAE、EH、TAE+SH）、肝硬化、肝炎病毒、肝功能Chid-Pugh分级、肿瘤大小、INR、转氨酶、肌酐、血小板、白蛋白、甲胎蛋白、出血 、输血；Ou等[21]的研究中还包括了淋巴结个数、主要并发症等。Hsueh[16]的研究中协变量主要包括年龄、性别、EH或TAE+SH、肝炎病毒、INR、血小板、转氨酶、胆红素、白蛋白、肌酐、尿素氮、肿瘤大小。萨欣等[24]的研究中协变量则包括癌栓、甲胎蛋白、治疗方式、肿瘤分级、BCLC分级、饮酒、转氨酶、血红蛋白、肝功能Chid-Pugh分级。而其余研究中并未明确提及。

2.2.1 围手术期并发症发生率的比较 6篇文献[14-16,19,21,23]报告了两组患者的围手术期并发症发生情况，6项研究中EH组共156例，其中35例出现围手术期并发症；TAE+SH组共182例，其中20例出现围手术期并发症。将数据进行Meta分析，采用OR为效应指标，异质性检验结果显示统计学异质性小（P=0.100，I2=45.9%）。采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示（OR=0.39，95%CI=0.21～0.72，P=0.003）。提示TAE+SH组围手术期并发症发生率明显低于EH组（图2）。

图2 EH组和TAE+SH组围手术期并发症发生率的比较Figure 2 Comparison of the incidence of perioperative complication between EH group and TAE+SH group

2.2.2 30 d病死率的比较 9篇文献[14-15,18-24]报告了两组患者的30 d病死率，其中2篇报道EH组和TAE+SH组30 d患者均无死亡事件发生，缺乏可比性，数据不纳入统计软件。其余7项研究[15-16,19,22-25]中EH组共237例，其中23例住院30 d病死；TAE+SH组共212例，其中2例住院30 d病死。将数据进行Meta分析，采用OR为效应指标，异质性检验结果提示统计学异质性好（P=0.308，I2=15.9%）。采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示（OR=0.21，95%CI=0.08～0.56，P=0.002），提示TAE+SH组30 d病死率明显低于EH组（图3）。

图3 EH组和TAE+SH组30 d病死率的比较Figure 3 Comparison of 30 d mortality rates between EH group and TAE+SH group

2.2.3 1年生存率的比较 10篇文献[14-21,23-24]报告了两组患者1年生存情况，10项研究中EH组共226例，其中135例存活时间1年以上；TAE+SH组共249例，其中187例存活时间1年以上。将数据进行Meta分析，采用OR为效应指标，异质性检验结果提示统计学异质性小（P=0.521，I2=0%）。采用固定效应模型分析，Meta分析结 果 显 示（OR=0.48，95%CI=0.32～0.73，P=0.001），提示EH组患者1年生存率明显低于TAE+SH组（图4）。

图4 EH组和TAE+SH组1年生存率的比较Figure 4 Comparison of 1-year survival rates between EH group and TAE+SH group

2.2.4 3年生存率比较 5篇文献[16,18,21,23-24]报告了两组患者3年生存情况，5项研究中EH组共166例，其中64例存活时间3年以上；TAE+SH组共140例，其中76例存活时间3年以上。将数据进行Meta分析，采用OR为效应指标，异质性检验结果提示统计学异质性好（P=0.856，I2=0%）。采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示（OR=0.59，95%CI=0.37～0.95，P=0.031），提示EH组患者3年生存率明显低于TAE+SH组（图5）。

图5 EH组和TAE+SH组3年生存率的比较Figure 5 Comparison of 3-year survival rates between EH group and TAE+SH group

2.3 发表偏倚

以围手术期并发症发生率（图6A）、30 d病死率（图6B）、1年生存率（图6C）、3年生存率（图6D）分别作散点图，用来评估纳入文献的发表偏倚。结果显示，围手术期并发症发生率、30 d病死率及1、3年生存率散点大致对称分布在纵轴两侧，且基本分布于漏斗图内，提示发表偏倚的风险较小。同时对每一个研究指标做Egger统计学检验，围手术期并发症发生率（P=0.354）、30 d病死率（P=0.408）、1年生存率（P=0.548）、3年生存率（P=0.505）均无明显偏倚。

图 6 发表偏倚分析Figure 6 Analysis of publication bias survival rate

3 讨 论

自发性破裂出血是HCC主要死亡因素之一，在我国的病死率为6%～10%[25-26]。普遍认为，HCC破裂出血往往代表着患者预后较差，这与HCC破裂出血后肝功能受损，腹腔种植转移等有关。在以往，HCC破裂出血的病死率很高，主要是因为临床表现以突发右上腹痛为主，与其他急腹症难以鉴别，易误诊，抢救不及时，止血困难，同时多合并有肝硬化，门静脉高压，凝血功能异常，出血性休克，肝功能衰竭，全身多脏器功能衰竭等导致死亡。因此，在未经准确评估病情下盲目手术止血，存在巨大的风险，随时可以出现再次大出血，进一步加重肝脏损害，术后肝肾功能衰竭，黄疸、大量腹水等并发症，造成恶性循环。重视并降低HCC破裂出血患者的围手术期并发症至关重要，其中主要包括围手术期大出血休克，肝功能衰竭，胆道相关并发症，顽固性腹水，膈下积液、脓肿，胸腔积液等。随着影像学和介入的发展，迅速的术前诊断与评估，急诊肝切除和急诊TAE能有效控制PHC自发破裂出血，降低住院病死率。TAE作为PHC破裂出血的治疗新方式，比起开放手术，侵袭性低，止血更有优势，适应证较广泛，在临床上备受欢迎。但研究[27]表明单纯的TAE治疗并不能提高HCC破裂出血患者的3年或5年生存率，经单纯TAE治疗后，仍然有癌细胞残留可能，故急诊TAE后二期HCC根治性切除可能提高3年或5年生存率。目前文献研究均表明，一期急诊肝切除和急诊TAE后联合二期肝切除的临床疗效均优于内科保守及单纯TAE治疗。但这两种治疗方式孰优孰劣，目前尚没有定论。而本文Meta分析表明，急诊TAE后联合二期肝切除与一期急诊肝切除的临床疗效相比较，能显著降低围手术期并发症发生率和30 d病死率，提高1年和3年生存率（围手术期并发症：OR=0.39，95%CI=0.21～0.72，P=0.003；30 d病死率：OR=0.21，95%CI=0.08～0.56，P=0.002；1年生存率：OR=0.48，95%CI=0.32～0.73，P=0.001；3年生存率：OR=0.59，95%CI=0.37～0.95，P=0.031）。因此，笔者认为对于急诊肝部分切除患者，可以直接根治性切除病灶，充分止血，阻止或预防肝功能衰竭及腹腔种植转移，从而改善患者近期及远期预后。但是大多局限于直径不大、可切除的HCC，需要准确的术前诊断，并且手术风险较大，因为HCC患者大多伴有肝硬化，肝功能差，术前出血多，麻醉及手术本身均可进一步加重肝脏损害，再发出血可能。即使术中出血被控制，术后也可能出现黄疸及大量腹水，最终死于肝肾功能衰竭[28]。这需要患者肝功能Child-Pugh分级A级或B级和休克症状得到纠正后才能手术，术中需要快速止血、输血，不稳定因素较多。而急诊TAE能有效止血，适应证广泛，操作简单，创伤小，再出血几率小，术中输血少，可重复操作性强，即使术中出现休克，可经导管动脉输液抢救，甚至肝功能Child-Pugh分级C级也可进行。经TAE治疗后，肿瘤缺乏血供，肿瘤直径缩小，反而使得部分患者的手术机会增加[5，10-11，29-30]。研究[31]认为，肝功能Child-Pugh分级C级、休克状态、输血量是PHC破裂出血的预后因素。另外，本文Meta分析纳入的研究中急诊TAE后的手术时机多在1～2个月内，此时患者的肝功能恢复，凝血功能恢复，再出血机会少，肿瘤缩小远离门静脉等大血管，无肝内或肝外转移，手术区粘连减少，患者身体情况良好，从而保证二期手术的安全性。故急诊TAE更适用于围手术期HCC破裂出血患者。但是本文研究也存在局限性，纳入的样本量不大，个别研究质量不高，可能存在偏倚，11项纳入的研究中明确给出3年生存率数据的较少，这可能跟HCC患者自发破裂出血远期预后较差有关。以及患者的基本信息不够全面，不足以进行亚组分析，从而深入探讨患者在出血量较少，无休克状态，肝功能Child-Pugh分级A级，肿瘤直径小等情况下，急诊肝动脉栓塞联合二期肝切除是否仍然优于急诊肝切除。这就需要将来有更大样本量的、更全面的、高质量的、多中心的、前瞻性的数据报道，从而为临床指明最终的方向。

综上，与急诊肝切除相比，急诊肝动脉栓塞联合二期肝切除治疗可切除HCC自发破裂出血，显著降低围手术期并发症发生率、30 d病死率，明显提高1年、3年生存率。认为急诊肝动脉栓塞联合二期肝切除治疗可切除HCC自发破裂出血，更能使患者受益，是首选治疗方式。

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