PM2.5对慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响

李庆云 孙娴雯

摘要：细颗粒物（PM_2.5）可随着呼吸活动深达肺泡并沉积，甚至穿过气血屏障进入血液循环。PM_2.5可导致气道炎症加重，进而引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD），造成COPD患者生活质量下降和死亡率增加，它作为重要的公共卫生问题越来越受到重视。本文概括PM_2.5对AECOPD影响的流行病学研究进展，包括高危人群及季节特点等，并就PM_2.5致AECOPD的机制进行阐述，提出预防和应对的策略。

关键词：细颗粒物；慢性阻塞性肺疾病；慢性阻塞性肺疾病急性加重 中图分类号：R195 文献标志码：A

大气污染对人群健康的影响已成为全球重要的公共卫生问题。大气污染物包括颗粒物和毒性气体，其中细颗粒物（PM）对人体的损害越来越受到关注。PM的化学成分包括无机物和有机物，无机物有重金属（铜、锌、铅、镉、锰、镍等）在内的各种化合物及离子、硫酸盐、硝酸盐等；有机物有元素碳（EC）、有机碳（OC）、有机化合物、有毒物质及病原微生物等。流行病学调查表明，吸入高浓度PM与人群疾病发病率及死亡率密切相关，PM可对心血管及神经系统等全身多个器官造成损伤，作为吸入性损伤的第一道防线，呼吸系统受到的影响尤甚。根据颗粒物直径大小，PM分为粗颗粒物（>2.5且≤10μm，PM₁₀）、细颗粒物（0.1～2.5μm，PM_2.5）及超细颗粒物（<0.1μm，PM_0.1）。PM的直径大小决定了其进入呼吸道的部位：直径大于10μm的颗粒很容易被呼吸道黏液纤毛系统清除，而直径小于10μm的PM可以进入下呼吸道，特别是PM_2.5易沉积于细支气管和肺泡，并进入血液循环，可不同程度地增加呼吸系统疾病的发病率，例如肺恶性肿瘤、下呼吸道感染、成人或儿童肺功能下降等。最为重要的是，其可导致原有慢性气道疾病如支气管哮喘、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病（chronic ob-structive pulmonary disease，COPD）的急性加重。1 PM_2.5对慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECO-PD）及其死亡率的影响

我国COPD患病率约8%，其对人群健康和寿命的影响越来越受到关注，已纳入我国慢性病防控计划范畴。反复急性加重是导致COPD患者生活质量下降及死亡率上升的主要原因。最新研究显示，PM_2.5可显著增加AECOPD门急诊就诊量，且即时效应在呼吸系统疾病中作用最为显著（OR=1.188，95%CI：1.056～1.335）。研究表明，在污染物达到高峰后3～5 d，AECOPD急诊就诊量才显示增高趋势。若连续4 d的PM_2.5浓度增加1倍，AECOPD住院率则增加0.53%（95%CI：0.07%～1.00%）。PM_2.5日浓度每升高10μg/m³，AECOPD风险增加2.3%，时间上以9 d的累积效应最高；如果PM_2.5浓度持续升高超过15.4μg/m³，AECOPD住院风险比对照组高54%。本课题组新近研究发现（数据待发表），这种累积效应可能还和季节相关，PM_2.5每升高10μg/m³，AECOPD风险增加9%，在寒冷季节PM_2.5有3 d的累积滞后效应，而温暖季节则长达7 d。另有两项研究显示PM_2.5对AECOPD的影响在夏季（OR=1.716，95%CI：1.151～2.557）和冬季（OR=1.020，95%CI：1.007～1.040）均較显著。

对AECOPD年龄分层分析显示，年龄低于75岁是PM_2.5对疾病影响的高危人群（OR=1.704，95%CI：1.104～2.632），可能与其在室外暴露的时间和机会更多有关。也有研究显示，PM_2.5使65岁以上和80岁以上的患者AECOPD住院率分别增加1.030%（95%CI：0.992%～1.076%）和1.25%（95%CI：0.04%～2.11%）。曹宇等对AECOPD性别差异的分析显示，PM_2.5浓度每升高10μg/m³，女性AECOPD患者住院率增加1.13%（95%CI：0.19%～2.07%），由此认为女性对颗粒物污染更敏感。Xu等亦发现PM_2.5浓度每升高10μg/m。，AECOPD的急诊就诊量升高1.46%（95%CI：0.13%～2.79%），这种风险对于女性更为明显（P=0.038）。

来自欧洲、美国和中国的大规模流行病学数据显示，PM_2.5短期暴露致AECOPD死亡率分别增加6%、1%和1%。量效关系研究显示，PM_2.5每增加10μg/m³，AECOPD死亡风险增加1.40%～1.80%（95%CI：0.35%～3.16%）。我国2014—2016年对367个城市1 382个国际气象监测点的研究发现，PM_2.5相关COPD年死亡率为18.7%，全因死亡率为30.2%。一项范围更广的Meta分析显示，PM_2.5对AECOPD的致死风险为0.60%～4.31%（全因死亡率），在发展中国家的形势更为严峻。

2 PM2_2.5致AECOPD的机制

导致AECOPD的诱因除了细菌及病毒感染外，还与毒性颗粒机械损伤和过度炎症反应有关，可能涉及以下几方面的机制。

2.1机械损伤

颗粒物沉积在气道黏膜或肺泡表面，对呼吸道黏膜上皮细胞、肺泡细胞、血管内皮细胞均有直接的机械损伤和DNA损伤作用，破坏细胞增殖周期和稳定性，造成气道重塑，纤毛运动减弱，影响机体自我清除和减弱宿主抵抗防御的能力。

2.2细胞间隙连接损伤

研究显示，PM_2.5可使细胞膜上间隙连接蛋白减少，破坏肺泡上皮细胞膜结构的稳定性，且严重程度随PM_2.5浓度的增高而增加。PM_2.5诱导的氧化应激反应加速上皮细胞凋亡，导致紧密连接破坏，诱导和促进上皮细胞间质化及肿瘤的发生发展。

2.3巨噬细胞功能损伤

巨噬细胞在吞噬异物时会出现氧代谢活跃，并产生一系列氧自由基，氧化产物的堆积会影响巨噬细胞的吞噬功能。实验表明，PM_2.5暴露可导致大鼠肺泡巨噬细胞的吞噬功能受损。

2.4氧化应激加重

PM_2.5毒性颗粒穿透上皮组织入血后诱导巨噬细胞分泌如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）等一系列炎症因子。导致中性粒细胞介导的炎症反应加重，涉及氧化/硝化应激及通过Toll样受体和辅助性T细胞亚群（Th1/Th2）失调介导的免疫功能异常等。

3预防和对策

PM_2.5对AECOPD的影响不容忽视，如何有效预测、预防并减少危害是目前防治工作的重点和难点。首先，需寻找相应的生物标志以判断病情和观察疗效。COPD患者支气管肺泡灌洗液和痰液的中性粒细胞及炎症因子增高提示慢性气道炎症存在并急性加重；呼出气一氧化氮可提示气道损伤或炎症；而影像学可提示颗粒物暴露后的肺损伤或肺容积变化；肺功能指标和血气指标提示气体交换减少，以及气道高反应性等。因此，有望通过寻找特定的生物标志来监测或早期筛查PM_2.5对COPD及其急性加重的影响。其次，探索PM_2.5對AECOPD发生和死亡影响的预测模型。目前可应用的统计学模型包括：①时间序列模型，用于分析PM_2.5短期或急性暴露对人群健康的影响，可以控制时间、季节和气象等因素，揭示PM_2.5与AECOPD病死率或发病率的相关性；②logistic回归模型，采用病例交叉研究，同时调整性别、年龄及季节等潜在混杂因素影响，广泛用于长期暴露于高浓度PM_2.5对AECOPD影响的研究；③Cox比例风险模型，主要用于评价长期暴露于高浓度PM_2.5环境所增加AECOPD死亡/发病风险比；④Poisson回归模型，可调整协变量，多用于研究PM_2.5与AECOPD之间的剂量反应关系。上述模型各具优势和局限性，选择合适的统计学模型或多种模型联合使用，有助于更好地预测和判断疾病的发生和死亡情况。

临床实践中，应明确AECOPD的发生受多种因素的影响，除PM_2.5外，环境温度、湿度以及病情的严重度存在协同作用，负责COPD管理的医务人员应全面考虑，重视AECOPD的预警和预测，及时发现和治疗患者，使损害降到最小。此外，还需强调患者的个人防护。COPD患者特别是高危患者应关注空气污染指标的预报，尽量避免室内外PM_2.5的暴露，以减少AECOPD发生的风险。