MAP1LC3在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌发病中作用的研究进展

郭长红

(天津市静海区医院，天津300000)

细胞自噬是细胞在某些刺激因素(如缺氧、DNA损伤和营养缺乏等)作用下，利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子蛋白的过程，是真核细胞特有的一种生命现象，其降解产物可被循环利用[1,2]。细胞自噬存在于肿瘤的不同阶段，有助于维持基因组的完整性和稳定性，具有肿瘤抑制作用[3]。同时研究表明，细胞自噬可以造成细胞成分降解，为肿瘤细胞提供所需的氨基酸、核苷酸、脂质和ATP，从而促进肿瘤细胞的生长[4,5]。微管相关蛋白1轻链3(MAP1LC3)是与自噬作用有关的细胞因子，其表达参与自噬小体膜的形成，是特异性表达于自噬小体膜的分子标记物。研究表明，MAP1LC3可通过提高细胞自噬抑制肿瘤生长，是候选的肿瘤抑制基因[6,7]；可通过激活AKT/mTOR通路而抑制自噬、促进细胞凋亡，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[8,9]。本文对MAP1LC3的生物学特性及其在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌发病中的作用作一综述。

1 MAP1LC3的生物学特性

1987年，Kuznetsov等[10]在分离牛脑中聚合微管蛋白和微管相关蛋白1时发现一条与微管蛋白共聚的新的蛋白泳带，其可以与MAP1结合，同时也是MAP1蛋白的第三个轻链，因此按顺序命名为MAP1LC3。MAP1LC3是第一个被发现的自噬体标记蛋白，可以分为MAP1LC3A、MAP1LC3B和MAP1LC3C[11,12]。同时MAP1LC3存在两种形式，即Ⅰ型MAP1LC3和Ⅱ型MAP1LC3。当细胞自噬未发生时，其合成的MAP1LC3经过加工，成为胞质可溶性的Ⅰ型MAP1LC3；当细胞自噬发生时，Ⅰ型MAP1LC3经泛素样加工修饰过程，与自噬膜表面的磷脂酰乙醇胺结合，形成Ⅱ型MAP1LC3。Ⅱ型MAP1LC3可反映细胞自噬活性，其表达升高表示细胞自噬作用增强，因此可作为反映细胞自噬的标志物之一[13]。

MAP1LC3具有肿瘤促进和抑制两种作用。在肿瘤促进方面：MAP1LC3可参与细胞自噬过程，为肿瘤细胞生存提供氨基酸、蛋白质、线粒体等物质，并为肿瘤细胞生存提供ATP[14]；也有研究发现，在肿瘤细胞生长过程中，肿瘤细胞会出现细胞外酸中毒，并清除细胞内毒性物质，循环再利用MAP1LC3提供的营养物质，以延长肿瘤细胞生存时间，同时使肿瘤细胞能够成功应对细胞毒性化疗药物，致使肿瘤耐药产生[15]。在肿瘤抑制方面：为了满足肿瘤细胞对自噬活性的需求，MAP1LC3在肿瘤细胞内表达上调；在肿瘤组织中，高水平氧化应激及基因不稳定均可导致MAP1LC3在肿瘤局部高表达，从而提高肿瘤细胞自噬活性及基因稳定性，最终降低肿瘤恶性程度[16]。MAP1LC3还可抑制肿瘤细胞造成的自身组织慢性炎症损伤，对自身受损的蛋白质、细胞器等进行修复，激活机体对肿瘤细胞的免疫作用，从而发挥肿瘤抑制作用[17,18]。

2 MAP1LC3在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌发病中的作用

2.1 MAP1LC3在宫颈癌发病中的作用 宫颈癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关，HPV感染上皮细胞并内化感染基底细胞，使E6、L2等基因从衣壳中释放出来，并运送至细胞核，使正常细胞周期受到破坏，导致不受控制的细胞分裂出现，并出现遗传损伤。通常大多数HPV感染是无害的，并可被机体自发清除，但是高危型HPV(即16型和18型)持续感染可能会导致宫颈癌的发生[19]。Hu等[20]采用免疫组化法检测80例份宫颈癌组织、40例份宫颈上皮内瘤样病变(CIN)组织和40例份正常宫颈组织中的MAP1LC3表达，结果显示MAP1LC3在宫颈癌、CIN和正常宫颈组织中的阳性表达率分别为28.8%、70.0%和75.0%，说明MAP1LC3表达降低及细胞自噬可能参与了宫颈癌的发生。Zhu等[21]检测26例份正常宫颈组织标本及50例份宫颈癌标本中的MAP1LC3表达，结果显示其阳性表达率分别为76.9%(20/26)、26.0%(13/50)；表明MAP1LC3表达降低可能与宫颈癌的发生有关，MAP1LC3可作为宫颈癌的自噬体标记蛋白。MAP1LC3对宫颈癌患者的预后也有影响，主要表现在肿瘤复发、患者生存时间等方面。Fisher等[22]研究表明，MAP1LC3表达降低与肿瘤复发率呈负相关，分析原因可能与其低表达导致细胞自噬活性变弱，从而促进宫颈癌细胞增殖；该研究表明，MAP1LC3表达降低是影响宫颈癌患者生存时间的独立危险因素，说明MAP1LC3表达降低预示宫颈癌患者预后不良。

2.2 MAP1LC3在子宫内膜癌发病中的作用 根据子宫内膜癌的发病机制，临床上将其分为Ⅰ型(雌激素依赖型)、Ⅱ型(基因突变相关型)和Ⅲ型(家族遗传相关型)，其中Ⅰ型最为常见[23]。目前MAP1LC3在子宫内膜癌I型组织中的表达变化及其在子宫内膜癌发生、发展中的作用研究较少。贺淑芳等[24]采用免疫组化法检测正常增生期子宫内膜、子宫内膜增殖症以及子宫内膜样腺癌组织中的MAP1LC3表达，结果显示子宫内膜样腺癌中MAP1LC3表达显著降低，提示子宫内膜样腺癌中细胞自噬活性下降，细胞自噬活性改变可能参与了子宫内膜样腺癌的发生；该研究还表明，随着子宫内膜样腺癌组织分化程度的下降以及手术病理分期的升高，MAP1LC3表达逐渐降低，因此推测细胞自噬活性下降可能同时参与了子宫内膜样腺癌的发生与发展。Sivridis等[25]研究发现，MAP1LC3A可以分为胞质弥漫型、胞质/核仁型和“石状”结构型三种表达模式，其中“石状”结构型表达模式与细胞自噬活性、肿瘤侵袭性密切相关。MAP1LC3对子宫内膜癌治疗的影响主要表现为对肿瘤细胞化疗药物的耐受性上。在子宫内膜癌Ishikawa细胞中，顺铂、紫杉醇等化疗药可诱导Ⅱ型MAP1LC3积累，促进肿瘤生长并导致其产生耐药性[26]。

2.3 MAP1LC3在卵巢上皮癌发病中的作用 研究表明，在卵巢上皮癌组织中MAP1LC3表达呈阴性或弱阳性，其阳性表达率显著低于卵巢良性肿瘤组织，因此卵巢上皮癌组织中存在MAP1LC3表达下调或缺失[28]。也有研究表明，随着卵巢上皮癌肿瘤分化程度的下降，卵巢上皮癌组织中MAP1LC3表达减少，提示细胞自噬活性降低与上皮性卵巢上皮癌的发生、发展均密切相关[29]。但也有研究发现，在正常卵巢上皮组织中Ⅱ型MAP1LC3无表达，而在卵巢上皮癌组织中的表达明显高于正常卵巢上皮及良性肿瘤组织[30]。因此，MAP1LC3在卵巢上皮癌组织中的表达变化及意义存在争议。分析原因，可能与检测方法不一致、样本量不同、卵巢上皮癌组织选取及实验过程中不可避免的系统误差等多种因素有关。

2.4 MAP1LC3在乳腺癌发病中的作用 吴妍等[31]研究结果显示，与正常乳腺组织相比，MAP1LC3在乳腺癌组织中的表达呈强阳性；在WHO分级I～Ⅲ级的乳腺癌组织中，MAP1LC3 mRNA相对表达量呈逐渐升高趋势；提示MAP1LC3表达升高可能与乳腺癌发生、发展过程密切相关。Othman等[32]研究结果显示，乳腺癌组织MAP1LC3阳性表达率高于正常乳腺组织。Lazova等[33]研究显示，MAP1LC3B在乳腺癌组织中的阳性表达率高于正常乳腺组织，在恶性程度比较高的三阴性和HER-2类型乳腺癌组织中的表达明显高于恶性程度比较低的Luminal A/B乳腺癌组织，在晚期(Ⅲ、Ⅳ期)乳腺癌组织中的表达高于早期(Ⅰ、Ⅱ期)乳腺癌组织。

综上所述，MAP1LC3通过参与细胞自噬过程而参与宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌等妇科常见恶性肿瘤的发生与发展。MAP1LC3在上述不同肿瘤组织中表达过高或过低均可影响细胞自噬水平，并对肿瘤的发生产生影响。目前对MAP1LC3在妇科恶性肿瘤的研究尚无大样本调查研究的支持，未来需对细胞自噬与妇科癌症发病机制的关系等进行完善，并对现有的自噬检测手段、实验处理手段进行优化，为研发出妇科恶性肿瘤细胞自噬相关靶向药物奠定基础。