复发性软组织肉瘤的治疗进展

宋宏凯,孙保勇

(1 济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250117；2 山东大学附属山东省肿瘤医院)

软组织肉瘤是来源于间叶组织和与其交织生长外胚叶神经组织的恶性肿瘤，其病因和发病机制尚不明确。软组织肉瘤可发生于任何年龄人群，但发病率较低，在成人恶性肿瘤中约占1%，在青少年恶性肿瘤中约占6.5%[1]。由于良性软组织肿瘤很常见，很多软组织肉瘤患者初诊时被认为是良性肿块，仅行局部切除或摘除，术后很容易复发[2]。有研究发现，复发性软组织肉瘤患者预后与肿瘤大小、位置、病理分期、复发次数以及复发间隔时间有关[3～5]。复发性软组织肉瘤肿瘤大小比原发性肿瘤更小，位置更深，恶性程度更高，并且复发次数越频繁、复发间隔时间越短，患者预后越差[6]。因复发性软组织肉瘤恶性程度高且极易发生远处转移，已越来越受到临床医师关注。目前，对复发性软组织肉瘤尚无特效治疗方法。传统治疗软组织肉瘤的方法主要包括外科手术、全身化疗、局部放疗以及靶向药物治疗，而复发性软组织肉瘤的治疗方法更为复杂，通常需要几种方法联合治疗。但即使治疗后肿瘤得到局部控制，复发性软组织肉瘤患者总体生存率仍较低。因此，复发性软组织肉瘤的治疗仍面临巨大挑战。本文结合文献就复发性软组织肉瘤的治疗进展作一综述。

1 手术治疗

外科手术是治疗原发性或复发性软组织肉瘤最主要的治疗方式，通过外科手术切除方式能够最大限度地延长患者术后生存时间，提高无病生存率。有研究发现，对原发性或复发性软组织肉瘤进行R0切除(即手术切缘达到显微技术下的无瘤细胞存在)，可明显降低局部复发率[7]。而外科手术切除面临的主要问题是如何获得安全的手术切除边缘，目前Enneking建立的手术分类方法已被接受并广泛应用，具体分类方法参照郭卫所编的《中华骨科学：骨肿瘤卷》[8]。有研究认为，手术切缘阳性是导致复发性软组织肉瘤复发的独立危险因素[9,10]。因此，精准的外科手术切除是阻止复发性软组织肉瘤再次复发的重要因素，也是解决患者痛苦最迅速、最直接的方法。King等[11]收集了117例手术切缘阴性的软组织肉瘤患者，根据手术切缘距肿瘤边缘距离分为<1、1～5、>5 mm，结果发现，手术切缘距肿瘤边缘距离>5 mm者术后复发率最低。表明足够的手术切缘可减少复发性软组织肉瘤术后再次复发。在面对四肢较大的肿瘤(>10 cm)时，不可避免地考虑是否需行截肢从而达到安全的手术切缘。但有研究发现，截肢手术并不能降低恶性程度较高的复发性软组织肉瘤患者术后复发率和病死率。因此，躯干部肿瘤的手术切除范围应扩大已达到安全的手术切缘，但对四肢较大、恶性程度较高的复发性软组织肉瘤需考虑患者术后预后情况和生活质量，慎重选择是否截肢。目前，国内外学者一致认为应尽可能行保肢手术。有学者对复发性软组织肉瘤保肢或截肢手术研究发现，截肢并不能很好地阻止软组织肉瘤复发和患者死亡[6]。因此，通过手术将肿瘤完整切除是治疗复发性软组织肉瘤最基本的方法，应当在充分衡量患者术后生存质量和疾病进展后，慎重选择截肢手术[6,12,13]。

2 化学治疗

化学治疗是一种通过多种途径给药且作用于全身肿瘤细胞的治疗手段，是某些有全身播散倾向肿瘤和各种中晚期恶性肿瘤的主要治疗方法。软组织肉瘤亚型较多，他们具有不同的遗传学改变和临床学行为，对化学治疗的效果亦不相同。由于软组织肉瘤的恶性程度较高，复发后大部分患者放弃治疗，目前对其化学治疗缺乏系统性治疗经验。石远凯等[14]研究发现，对不同病理类型软组织肉瘤实施不同的化疗方案，可使患者获得最大的生存收益。有研究发现，对高级别或复发性肢体软组织肉瘤术后接受异环磷酰胺和蒽环类方案化疗，可显著提高患者无病生存期和总生存期[12]。提示术后应用环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和达卡巴嗪可显著提高患者无病生存期，降低局部复发率。近年临床研究证实，多西他赛与吉西他滨联合应用治疗软组织肉瘤效果良好。有研究采用多西他赛、吉西他滨以及靶向药物贝伐单抗治疗复发性软组织肉瘤20例，其中11例肿瘤得到稳定控制，平均化疗6个周期，中位总生存期为11个月，中位无进展生存期为5个月[15]。虽然上述化疗方案均未发现痊愈者，但可明显延长复发性软组织肉瘤患者生存时间。另有研究认为，吉西他滨联合多西他赛是治疗晚期软组织肉瘤及复发性软组织肉瘤一个较好的选择[16]。通过对软组织肉瘤预后因素分析发现，复发性软组织肉瘤肿瘤更小，位置更深，恶性程度更高，患者预后更差。在治疗复发性软组织肉瘤时，是否可继续沿用原发性软组织肉瘤的治疗方案存在一定分歧，而且大部分软组织肉瘤患者术后需长期化疗，对机体正常器官的损伤不容小觑。故有部分学者对化学治疗能否提高复发性软组织肉瘤患者总体生存期产生怀疑[13]。总之，我们认为化学治疗对原发性或复发性软组织肉瘤均有一定治疗效果，大量研究亦证实，全身性化学治疗可明显改善患者预后。但部分学者认为，由于晚期软组织肉瘤或复发性软组织肉瘤患者一般情况较差，在化学治疗时应充分衡量患者耐受性以及可能出现的耐药性。目前主张对原发性或复发性软组织肉瘤患者实施个体化化学治疗方案，这也提醒广大医师要重视化学治疗药物的配伍及其应用剂量。

3 放射治疗

放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法，虽仅有几十年的历史，但其发展较快，已逐渐成为治疗原发性或复发性肿瘤的重要手段。据统计，在美国每年大约有47万人因肿瘤接受放射治疗。在CT影像技术和计算机技术发展帮助下，现在的放射治疗技术已由二维放射治疗发展到三维、四维放射治疗，放射治疗剂量分配也由点剂量发展到体积剂量分配及体积剂量分配中的剂量调强[17]。2001年Gieschen等[18]临床研究发现，某些放射治疗敏感肿瘤术前给予一定量的放射治疗，可缩小肿瘤体积，有效控制亚临床病灶；在此基础上进行术中放射治疗，可明显提高患者总生存期和肿瘤局部控制率，还能减少术中种植和播散的可能性，从而在一定程度上遏制了软组织肉瘤复发或复发性软组织肉瘤再次复发。有学者对复发性软组织肉瘤的前瞻性研究发现，放射治疗可明显提高复发性软组织肉瘤患者的总体生存期，而且患者对放射治疗的耐受性较好[19]。Falk等[20]研究发现，在显微镜下无瘤手术切除的基础上行术中或术后放射治疗，可明显提高复发性软组织肉瘤患者的总体生存期。Monbailliu等[21]的研究亦证实了这一结论。在软组织肉瘤领域，放射治疗的效果已逐渐得到广大医师认可。目前可根据复发性软组织肉瘤患者MRI或CT检查结果进行定位，从而对肿瘤进行精准的放射治疗，能最大程度上减少患者不良反应，提高患者耐受性。目前，对复发性软组织肉瘤可选择术前新辅助放射治疗、术中放射治疗以及术后常规辅助放射治疗。

4 靶向治疗

靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异性地与致癌位点结合，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围正常细胞。靶向药物可以单药应用，也可以与化学治疗药物联用，其不良反应较传统化学治疗少，患者耐受性较好。有研究报道，阿帕替尼靶向治疗成功治愈1例腹膜后脂肪型软组织肉瘤及1例前臂恶性纤维组织细胞瘤[22,23]。但目前尚未发现阿帕替尼及其他靶向药物治愈复发性软组织肉瘤的报道。

5 肿瘤热疗

肿瘤热疗是泛指用热能来治疗肿瘤的一类治疗方法，其基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升至有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡又不损伤正常细胞的目的。肿瘤热疗与化学治疗联用，不仅可提高肿瘤内化疗药物浓度，增强抗肿瘤效果，还可降低化学治疗药物对未加热正常组织的毒性作用。此外，二者联用还可防止或延迟肿瘤耐药性产生。位于肿瘤中心部分的肿瘤细胞处于缺氧状态，对放射线不敏感，放射治疗不能完全杀灭，往往成为肿瘤复发的根源，而这部分肿瘤细胞特别容易被肿瘤热疗的高热量杀伤，尤其是对放射治疗抗拒的S期细胞。因此，肿瘤热疗可以弥补放射治疗的不足，二者联用可提高治疗效果。Aibaa等[24]评价了放射治疗-肿瘤热疗-化学治疗这一治疗方式对复发性软组织肉瘤的治疗效果，在统计的64例患者中，23例患者接受上述治疗方式，平均随访112.3个月，5年生存率、无远处转移生存率及局部控制率分别为86.4%、77.4%、86.7%，进一步研究发现，肿瘤深度是影响患者总体生存率和无远处转移生存率的重要因素，而切缘阳性则是影响患者总体生存率、无远处转移生存率和局部控制率的重要因素。有研究认为，放射治疗-化学治疗-肿瘤热疗对复发性软组织肉瘤是一种有效的治疗方式，并建议对首发患者实施这一治疗方式；该研究指出，这一疗法中化学治疗药物最常用的是多柔比星和异环磷酰胺；该研究还指出，术后放射治疗总剂量大于60 Gy时，可明显提高高级别软组织肉瘤患者术后局部控制率，而术前放射治疗总剂量45～50 Gy时易造成术后急性创伤愈合综合征，但相对于其他术后辅助治疗则可明显改善患者远期并发症，如纤维化、关节僵硬等[25]。Issels等[26]选择329例高级别软组织肉瘤患者，平均随访11.3年，结果发现，与单纯化学治疗比较，肿瘤热疗联合化学治疗可明显提高复发性软组织肉瘤局部无进展生存期，延长患者总体生存期，明显降低软组织肉瘤复发率。

目前，对复发性软组织肉瘤尚无特效治疗方法，如何更好地治疗复发性软组织肉瘤已成为世界性难题。虽然传统治疗软组织肉瘤的方法，经学者们不断努力可用于治疗复发性软组织肉瘤，但面临的争议颇多。我们认为，针对复发性软组织肉瘤施行个性化治疗方案是基础，通过多学科会诊治疗是必经之路，结合外科手术、全身化疗、局部放疗及肿瘤热疗的综合治疗方式是未来发展趋势。