干燥综合征合并肺动脉高压研究新进展

张頔 肖卫国

中国医科大学附属第一医院（沈阳 110001）

干燥综合征（sjögren syndrome，SS）是一种慢性的自身免疫性疾病，其主要特点是外分泌腺以及其他实质器官（例如肾、肺、肝）的淋巴细胞浸润和进行性的功能损伤，最终导致黏膜干燥和受累器官相应的临床表现［1］。干燥综合征根据发病原因可分为原发和继发，继发性干燥综合征（secondary Sjögren syndrome，sSS）可继发于其他自身免疫性疾病，也可继发于病毒感染等［2］。根据血流动力学，肺动脉高压（pulmo⁃nary arterial hypertension，PAH）定义为右心导管插入后测得的肺动脉压≥25 mmHg，且肺血管楔压≤15 mmHg，是一种逐渐进展的、死亡率较高的疾病，可导致心功能衰竭、肺水肿、心率失常，甚至猝死［3］。PAH可继发于结缔组织病，常常是结缔组织病致命的并发症。相比于特发性肺动脉高压，结缔组织病相关肺动脉高压（CTD⁃PAH）患者预后较差，生存率较低。干燥综合征患者中有相当一部分会并发肺动脉高压，在临床上常常被忽略，导致病情诊治延误。目前对于并发肺动脉高压的结缔组织病的研究主要集中在系统性硬化症上，可能由于发病人群相对较少，对原发性干燥综合征合并肺动脉高压（pSS⁃PAH）的研究不是很多。本文主要介绍近几年针对pSS⁃PAH发病机制、临床特点以及治疗研究新进展，以指导临床诊断、治疗。

1 流行病学及临床表现

1.1 流行病学结缔组织病中常合并肺动脉高压的主要为系统性硬化（4.9%～38%），类风湿性关节炎（27.5%），系统性红斑狼疮（3%～5%）［4］，而对干燥综合征合并肺动脉高压的报道主要以病案分析的形式。北京协和医院的一项针对CTD⁃PAH的研究纳入了190名PAH患者，其中原发性干燥综合征并发肺动脉高压的患者占15.3%，仅次于系统性红斑狼疮与系统性硬化［6］。发病群体以女性为主，平均年龄为50岁。男性群体虽为少数，但病情及预后相对差于女性患者。pSS⁃PAH患者生存率较低，1年、3年和5年分别为78.5%、72.9%和64.8%［5］。

需要特别注意一些诊断为特发性肺动脉高压的患者可能在数年后才被发现存在干燥综合征，TATSUYUKI研究［6］的40名诊断为特发性肺动脉高压（IPAH）患者中，有4名患者诊断为CTD，其中干燥综合征1名。这提醒临床医生要注意对iPAH患者筛查干燥综合征，避免错过应用激素及免疫抑制剂治疗的最佳时机。

1.2 临床表现临床症状不特异，主要表现是乏力、气短、呼吸困难［7］，心脏功能及全身血流动力学均较差。pSS患者常常并发间质性肺炎，由于间质性肺炎主要的临床症状也主要表现为乏力、呼吸困难，所以pSS⁃PAH在临床上经常被忽视。ZHAO等［5］的一项队列研究显示，pSS⁃PAH患者的平均肺动脉压和基线明显高于SLE⁃PAH和系统性硬化病相关肺动脉高压（SSc⁃PAH），他们认为得出这一结论的可能是因其临床症状的不典型性，在疾病初期没有及时就诊，当症状已经很明显时才来就医。肺动脉高压可恶化心功能，进而引起全身血流动力学的改变，导致各个器官功能障碍，是干燥综合征患者一个很重要的死亡原因。所以早诊断，早期干预治疗对pSS⁃PAH患者尤为重要。

2 发病机制

目前，干燥综合征合并肺动脉高压的病因未明，可能是由于血管病变及免疫反应共同所致。SUGIMOTO等［8］对并发肺动脉高压的MRL/lpr mice模型（常作为干燥综合征模型）进行研究，可见到平滑肌增厚导致肺动脉壁增厚，以及非肌层动脉向肌层动脉的转变。另外，还发现ET⁃1在肺中的过表达可能导致eNOS的活化降低，以至于eNOS无法维持正常的肺血管张力。1993年SAITO等［9］的研究表明，在pSS⁃PAH患者的动脉基层中发现了免疫复合物的沉积。

LAUNAY［10］发现在干燥综合征合并肺动脉高压的患者更易出现雷诺现象、皮肤血管炎、间质肺、高丙种球蛋白血症，并且，抗核抗体、抗Ro/SSA、抗RNP和类风湿因子阳性率更高，这些表明系统性血管病变、B细胞的活化以及自身免疫反应在pSS⁃PAH发病机制中起着重要的作用。先天性T细胞缺乏的动物模型中可见到肺部血管被巨噬细胞、肥大细胞和B细胞浸润，其损伤模式类似人类的肺动脉高压，并且调节T细胞可预防疾病。这表明调节性T细胞（Treg cell）的功能减退会使机体易于发生肺动脉高压［11］。此外还有研究发现了CD4+CD25+细胞群的缺失［12］。pSS⁃PAH的发病机制仍不是很清楚，有待更进一步研究，以便研究出更具针对性的药物。

3 血清学

一项针对触珠蛋白的研究显示，在CTD⁃PAH患者中可发现血清触珠蛋白水平的降低，并且与肺动脉压成反比。这一结果提示肺动脉的微血管病变可能是PAH的一个重要病理生理学之一，并且，血清触珠蛋白的水平可能成为CTD⁃PAH特别是pSS⁃PAH的标志［13］。

欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）列出许多肺动脉高压血清标志物，其中，BNP及NT⁃proBNP被推荐作为肺动脉高压患者常规检测项目。BNP与肺部血流动力学息息相关，受肾脏功能影响较小，而NT⁃proBNP可能是一个预测预后的指标［14］。应用心彩超及血清标志物已经被推荐用于SSc⁃PAH中，敏感性较高，非侵入，而且假阴性最小。至于其扩展至其他结缔组织病，特别是pSS，还需进行系统评估［15］。血清学改变可以间接监测肺动脉压，评估病情。这相比于通过右心导管测肺动脉压或通过超声间接计算肺动脉压更为便捷。

4 治疗

由于研究样本较少，pSS⁃PAH发病机制不明，目前治疗方案与其余风湿疾病无明显差异，在这里主要介绍CTD⁃PAH的治疗。与特发性肺动脉高压相比，短期6分钟步行距离（6MWD）的改善以及临床恶化风险的降低方面，CTD⁃PAH的治疗效果较差［16］。目前针对CTD⁃PAH药物治疗主要分为针对炎症反应的激素、免疫抑制剂，以及针对肺动脉高压发病机制的特异性药物。

4.1抗炎药物如前所示，炎症反应在CTD⁃PAH发病机制中发挥着重要的作用。有些合并重度肺动脉高压的结缔组织病如干燥综合征、狼疮，在应用皮质醇和/或免疫抑制剂后，可显著改善肺动脉高压［17］。NAKAGAWA等发现pSS合并重度肺动脉高压的患者在应用激素治疗后，其血流动力学和临床症状有所改善。LAUNAY等提出了对pSS⁃PAH治疗上的建议，他们认为，NYHA I/II级呼吸困难的患者应该加用免疫抑制剂（环磷酰胺或硫唑嘌呤）。

4.2前列环素类前列环素（如依前列醇、伊洛前列素）具有强大舒张肺部血管、抗血小板聚集的作用，并且可以抗增殖，已经被证实可以改善肺动脉高压患者的运动能力、肺血管的血流动力学，改善NYHA分级、临床症状，提高肺动脉高压患者的生存率。曲前列素（Treprostinil）是一种前列环素三环类似物，化学性质稳定，用于PAH的治疗。目前有三种给药途径，持续皮下或静脉泵入、吸入以及缓释片。无论哪一种给药途径，在改善6 MWD方面都是有效的。与依前列醇相比，曲前列素可延缓肺动脉高压患者临床恶化。不同给药方式有各自的优缺点，持续皮下泵入会引起85%的患者感觉到注射部位的疼痛，吸入治疗的患者54%有咳嗽的症状，25%有咽部刺激的症状，口服药物的患者有6%会有腹痛的症状［18］。一些病例报道了使用前列腺素衍生物治疗CTD⁃PAH时导致肺水肿，这可能是由于静脉闭塞［19］。尽管如此，在CTD⁃PAH患者中应用前列环素仍然是一种选择。考虑到目前报道的问题，临床应用此类药物具有挑战性。

4.3内皮素受体拮抗剂目前较常用的内皮素受体拮抗剂有波生坦、马西替坦及安立生坦等。安立生坦是选择性ETAR拮抗剂，半衰期比波生坦长。理论上，选择性ETAR拮抗剂应该比双重ERA更有效，但安立生坦与波生坦相比并没有显示出更强的效果，这可能是因为疾病状态不同，ETBR分布或者功能也不同，所以双重内皮素受体拮抗剂与选择性的内皮素受体拮抗剂在药效上没有明显差别［20］。波生坦和马西替坦均是双重内皮素受体拮抗剂。波生坦可能会导致肝功能损伤，转氨酶升高，一般小剂量起始给药，若肝功保持正常，逐渐增加至治疗剂量，但每月必须监测肝功能［21］。而马西替坦对肝脏损伤较小，与其他ERA相比，其对ET⁃1阻断作用更强，目前在许多国家（美国、加拿大、瑞士等）已经批准用于治疗肺动脉高压，常规剂量为10 mg日1次口服［22-23］。SERAPHIN的研究对马西替坦联合PDE⁃5i提供了强有力的依据，长期应用可明显改善生活质量、血流动力学、6MWD等，并且患者耐受较好［24］。

4.45⁃磷酸二酯酶抑制剂西地那非是目前较常用的5-磷酸二酯酶抑制剂（PDE⁃5i），可以减少cGMP的分解，因此增强NO介导的细胞效应。研究已经证实，西地那非的三种剂量（20、40、80 mg日3次）均可以改善特发性肺动脉高压、CTD⁃PAH或先天性心脏病导致的肺动脉高压患者的6MWD。目前FDA推荐的治疗剂量为20 mg日3次口服，增加药物用量在治疗方面并无明显区别，并且还可能会增加副作用的发生率。PDE⁃5i与其余扩血管药物的联合要慎用，特别是硝酸酯类和钙离子拮抗剂。

4.5利奥西呱（Riociguat）Riociguat是近几年新发现的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂（sGCS），被ESC/ERS批准作为WHO FCⅡ⁃Ⅲ的患者IB级的初始治疗［14］。其作用于NO通路，增加cGMP的产生。与PDE⁃5i不同的是，Riociguat通过合成sGC来产生NO，稳定NO⁃sGC的结合，并且不依赖于NO，可以直接通过其他结合部位刺激sGC［25］。RESPITE的研究显示，与PDE⁃5i相比，riociguat对那些治疗效果不佳的PAH患者更有益［26］。Roxana报道了1例持续存在运动耐量减低的pSS⁃PAH患者，在联合应用riociguat、依前列醇和马西替坦联合治疗9个月后，其运动耐量及血液动力学明显改善的病例［27］。目前针对riociguat的临床研究还较少，CTD中的应用较局限，目前主要应用于在SSc⁃PAH的治疗，后续的研究还待开展，以更好指导临床治疗。

4.5钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂通过阻断钙离子向平滑肌细胞的内流，引起血管舒张，从而达到降低肺动脉压力的效果。在CTD⁃PAH患者中，即使血管舒张试验阳性，长期应用这类药物对肺动脉高压的治疗效果并不显著［3］。

4.6SelexipagSelexipag是一种选择性IP前列环素受体激动剂，于2015年12月在美国批准用于肺动脉高压的治疗［28］。一项针对selexipag在CTD⁃PAH的研究中表明，无论PAH基线及CTD亚型如何，selexipag的疗效都是显著的，在CTD每个亚型中通常具有良好的耐受性，这项结果支持selexipag在不同PAH⁃CTD患者中的应用以及与内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂的联合应用［29］。通过和安慰剂组对照发现，在PAH⁃SLE患者中，在已经接受PAH治疗前提下，额外加用selexipag可以改善6MWD。在WHO FCⅡ的患者中，相对于安慰剂，selexipag降低发病率/死亡率更为显著［30］。selexipag的不良反应主要反应在IP受体激动方面（例如头痛、恶心、呕吐等）以及给药剂量，所以，依据个体耐受情况给药尤为重要。

4.7 NO在因为肺血管收缩导致的血管张力增加的情况下，吸入NO有很好的的效果，并且在健康人中作用很小。吸入NO通过抑制右心室肥大、增强下游的信号转导，对PAH有潜在的治疗作用。亚硝酸盐是一种信号转导分子，有转运血管内分泌的NO、血管舒张、信号转导以及缺血再灌注后的细胞保护作用，吸入亚硝酸盐对PAH的治疗目前正在评估中［31］。

4.8 药物联合治疗与IPAH相比，单药治疗CTD⁃PAH效果较差［32］，此时，可能需要增加药物剂量来达到所期待的治疗效果，这便可能增加药物副作用发生的几率。近几年提出，多种作用机制不同的药物联合治疗也许可以解决这个问题，并且还可以从多种途径治疗肺动脉高压。两项Meta分析研究结果显示，联合治疗可以降低35%～40%临床恶化相对危险度［33-34］。在国际上，有几种大型研究药物长期联合治疗的试验稳步进行，其中纳入研究的PAH患者包括CTD⁃PAH。SERAPHIN试验是第一个证实药物联合治疗可以改善患者长期预后的研究，为马西替坦与PDE⁃5i的联合提供了强有力的依据。COMPASS⁃2试验中，将波生坦和安慰剂分别加入已使用西地那非治疗的患者中，结果显示，在降低死亡率和致残率上，波生坦联合西地那非组并没有表现出很大的优势。这两个试验结果的差异，还是未知的，但COMPASS⁃2试验可能在比较治疗效果上的统计学效力更低一些［35］。另GRUENI等［36］的研究结果表明，在重度肺动脉高压的患者中，波生坦治疗基础上，增加西地那非可以使肺血管阻力明显下降。有趣的是，VIZZA等［36］研究中却发现，波生坦联合西地那非的患者，6MWD并未见到明显改善。对于ERA与PDE⁃5i联合应用研究结果的差异性，还需更多的临床试验来证明其有效性及安全性。

有研究［37-38］表明，与单药治疗相比，联合安立生坦和他达那非治疗，PAH患者的NT⁃proBNP水平明显降低，6MWD明显改善，且临床疗效较好。虽然有可能会增加药物不良反应发生的概率，但与单药治疗相比，其不良反应发生率之间并无统计学差异。2015年ESC/ERS指南中指出，当考虑药物联合应用时，推荐安立生坦与他达那非的组合［38］。

GRIPHON试验在双联治疗的基础上，增加了Selexipag治疗，为其联合治疗提供了研究基础，并且探究三种药物联合治疗的疗效及安全性。结果表明，在已经联合应用ERA及PDE⁃5i治疗的人群中，加入Selexipag治疗，明显降低了发病率/死亡率的主要复合终点风险，并且降低了因PAH导致的死亡率以及因PAH进展导致的住院率。其中，有一部分人群因药物不良反应（主要是头痛、腹泻、恶心等）而终止了研究，这提示临床医生，要仔细监测患者对药物的耐受性［39］。

药物联合应用是目前研究的热点，从以上介绍的几组研究中不难看出，药物联合应用可以明显临床症状、降低肺动脉压、降低死亡率及因病情进展导致的住院率，明显改善患者预后，提高生活质量。需要特别注意的是，联合治疗可能会增加药物的副作用和不良事件的发生率。比较常见的副作用有头痛、消化系统不适、低血压、水肿等［40］。AMBITION试验中就发现，联合治疗与单药治疗相比，头痛和水肿的发生率较高。另有病例报道，前期联合应用依前列醇、马西替坦和西地那非诱发急性肺水肿的病例［19］。为了减少因药物联合应用而增加的不良反应，目前有几个方案。在联合应用药物时，可在先应用一个或两个药物的基础上，再加入其它药物，与初始联合治疗相比，这种方案患者耐受性更好，并且还可以根据添加顺序找到相关不良反应的药物来源。另外，药物剂量可从小到大逐渐增加，这种方法在AMBITION试验中得到了很好的支持，可以让临床医生根据每个患者的耐受性逐渐调整剂量。目前大型的针对PAH的研究虽纳入了CTD⁃PAH患者，但还是缺乏针对性，并且，CTD中包括疾病亚型，专门针对pSS⁃PAH治疗方案的研究还是太少，具体的有针对性的治疗方案，还有待进一步的研究。

干燥综合征合并肺动脉高压在临床上逐渐被重视，通过心脏彩超筛查肺动脉高压的存在与否已经成为每个干燥综合征患者必做之事。治疗上与其余结缔组织病并无太大差异，但毕竟每种结缔组织病亚型不同，还希望能通过后续更深入的研究来具体了解pSS⁃PAH具体的发病机制，并借此研究出更具特异性的药物。