胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床诊断和治疗的研究进展

吴鹏

(北京大学国际医院消化内科，北京 102206)

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，因神经内分泌细胞遍布全身各处，故此类型肿瘤可以发于人体任何部位，但胃、肠、胰腺等是消化系统神经内分泌肿瘤最常见发生部位，可达总发生率的2/3左右[1-2]。据调查，神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5人/10万人，较为罕见，但其增长速度较快，发病率在过去30年内增加5倍。2010年，WHO将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤最新命名为“Neuroendocrine neoplasm(NEN)”，其中高分化神经内分泌肿瘤“Neuroendocrine tumor(NET)”，神经内分泌癌(低分化神经内分泌肿瘤)“Neuroendocrine carcinoma (NEC)”[3]。临床根据肿瘤有无出现激素引起的症状和是否具有激素分泌功能分为功能性和非功能性两大类[4]。非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤为最主要类型，临床主要表现为肿瘤局部占位症状或非特异性消化道症状；功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤多表现为由激素引起皮肤潮红、出汗、腹泻、消除等相关症状[5]。临床可根据疾病具体类型及症状进行诊断及治疗方案制定。

1 临床检查诊断

1.1 肿瘤标志物

嗜铬素A(CgA)是胃肠胰神经内分泌肿瘤有一种重要的肿瘤标志物，无论是在功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤还是非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤中菌是目前临床最有价值通用标志物[6]。据大量研究资料证明，检测血浆或血清CgA水平可对胃肠胰神经内分泌肿瘤是否发生进行预测，并能对患者治疗反应进行追踪，同时进行预后判定[7]。据临床临床资料显示，检测血浆或血清CgA在胃肠胰神经内分泌肿瘤临床诊断中的特异性及灵敏度最高可达95%[8]。但根据功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤的具体发病情况，还可检测其相对特殊的激素进行辅助诊断，如胰岛素瘤可通过血清胰岛素水平检测，胃泌素瘤可进行血清胃泌素水平检测，均可对临床诊断起到辅助作用[9]。

1.2 影像学检查

临床进行胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断的影像学检查手段可包括超声、内镜、CT、磁共振生长抑素受体显像等，不同检查手段可起到不同的应用效果。

1.2.1 超声检查 超声检查是一种应用B型超声波物理特性进行人体扫描，并通过多普勒效应将所接收到的不同回波进行成像，以助临床诊断[10]。其最大优点是可连贯、动态的观察脏器运动及功能状况，以便于进行病变追踪，并能进行立体变化显示。彩色超声检查是通过D型超声波进行人体扫的一种更为先进的超声检查，可通过更先进的二维多普勒效应进行成像，效果更好[11]。超声波成像在含水分较大的部位清晰度好，但对含空气多的脏器、骨骼或腔道等处穿透力便明显减弱，且细节分辨率较差，有误诊或漏诊发生。据研究数据分析，超声检查在胰腺神经内分泌肿瘤临床诊断中的准确率仅为17%～79%，在十二指肠神经内分泌肿瘤中更是低至18%，但其在肝转移中诊断灵敏度、特异度可达85%以上，可进行肿瘤负荷判定[12-13]。

1.2.2 内镜检查 内镜为侵入性诊疗工具，可通过软管腔将内视镜伸入受检者胃、肠等部，直接观察病变部位，成像清晰，观察范围较广，可提高临床诊疗的准确性[14]。在胰腺神经内分泌肿瘤中，常规内镜主要应用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，主要应用于观察病变部位、程度，以及获取病理标本[15]。目前常用药的超声内镜在十二指肠及胰腺神经内分泌肿瘤检查中具有较高的灵敏度，其主要优势在于对最大直径低于2 cm的原发病灶及淋巴转移情况进行定位，在术前胰腺头部及胰腺体尾部病变定位检查诊断中敏感度可超过95%[16]。同时应用超声内镜进行病理标本获取，在临床诊断中具有极高的应用价值，也是多发性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤筛查的首选手段。

1.2.3 CT检查 多层螺旋CT是利用利用电磁波直线传播、穿透性好、不受电场或磁场干扰及良好的荧光作用、感光作用进行临床检查诊断的技术方法，居目前医学影像技术的顶端，临床可不间断的进行数据采集，减少运动伪迹和漏扫，空间分辨率高，并能重建出质量较高的三维图像，可清楚显示受检部位组织结构，利于进行临床观察、对比，在胃肠胰神经内分泌肿瘤原发病灶及肝转移中的探测均有较高的应用价值，临床诊断敏感度高[17]。

1.2.4 磁共振 磁共振是运用磁共振现象，通过从人体中获得电磁信号进行三维立体影像，层次分明，肌肉、韧带、关节软骨、骨髓甚至关节液等均能进行清晰显示，临床应用价值较高。但进行磁共振检查较繁琐，检查时间长，且在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中应用的报道资料较少。据部分资料发现，磁共振在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤原发病灶临床检查诊断中的特异度及敏感度均高于85%，在发生肝转移中检出率也可达80%以上，可对CT 检查的不足进行弥补，提高诊断准确性[18]。

1.2.5 生长抑素受体显像 生长抑素是神经内分泌细胞所分泌的一种内源性多肽，生长抑素受体(SSTR)是G 蛋白偶联受体，主要分布于大脑、脾脏、胃肠道、胰腺、甲状腺、免疫细胞及外周神经系统等处。SSTR2是高分化神经内分泌肿瘤表达最高的一种SSTR亚型，根据其表达程度一依次是SSTR1、SSTR5、SSTR3、SSTR4[19]。因SSTR在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤细胞中具有广泛表达，故成为功能显像及治疗的理想靶点。生长抑素受体显像主要是利用放射性核素所标记的生长抑素类似物，与胃肠胰腺神经内分泌肿瘤细胞表面SSTR进行特异结合，从而使肿瘤显像，对靶病灶SSTR各种亚型的表达、分布进行有效反映，在原发病灶的的临床定位，以及淋巴结和远处转移的探测中具有重要意义，有助于进行肿瘤分期准确判断，并指导制定针对性治疗方案。且目前所应用的多功能影像设备可提高病灶解剖信息的精确度，进一步提高诊断准确性。

1.3 病理学检查

病理学检查是神经内分泌肿瘤的最终检查诊断手段，也是临床进行肿瘤分期的主主要方法。临床提高肿瘤标志物等检查对肿瘤进行确定后，根据肿瘤的增殖活性对肿瘤的分级进行明确。分级标准如下：(1)G1：核分裂象数=1/10高倍视野，或Ki-67指数≤2%，为低级别；(2)G2：核分裂象数为2～20/10高倍视野，或Ki-67指数为3%～20%，为中级别；(3)G3：核分裂象数>20/10高倍视野，或Ki-67指数>20%，为高级别。同时根据以上分级还可将G1和G2判定为神经内分泌瘤，属高分化神经内分泌肿瘤，G3为神经内分泌癌，属低分化高度恶性肿瘤，以及由腺癌和神经内分泌癌两种成分(任何一种占30%或以上)组成的混合性腺神经内分泌癌[20]。

2 治疗方法

神经内分泌肿瘤的治疗手段包括手术、放射性治疗、化学治疗、生物治疗、介入治疗、分子靶向治疗等，临床主要根据肿瘤发生部位、分级、分期及患者具体情况选择治疗手段。

2.1 手术治疗

手术是肿瘤治疗的最主要手段之一，与放射性治疗及化学早治疗并称为癌症治疗的三大治疗手段。手术是局限性肿瘤的首选治疗手段，可通过肿瘤切除达到根治效果，从而提高患者的短期生存率[21]。对于进展期肿瘤，可通过肿瘤局部切除进行姑息治疗，以减轻肿瘤负荷，减缓肿瘤发展，提高短期生存率。据临床研究资料显示，低于最大直径2 cm的胃肠胰神经内分泌肿瘤可通过内镜手术进行切除，高于2 cm则进行手术切除治疗，若伴有肝转移可进行肝脏局部消融、栓塞等治疗，必要时考虑进行肝移植[22]。在进行手术治疗时需加强进行临床检查，对肿瘤的具体形态、性质、转移病灶情况等进行确定，以利于手术方案的制定及实施，以找到最佳减瘤治疗方法，同时术后加强临床检查，定期进行复诊，并根据患者情况辅以其他治疗方法，以增强临床治疗效果。

2.2 放射性治疗

放射性治疗是一种应用放射线进行癌细胞杀灭的治疗手段，临床应用广泛，超过70%的癌症患者均接受过放疗进行治疗，临床在经内分泌肿瘤治疗中主要是以STR显像进行靶向治疗，疗效显著。但放射性治疗仍属于局部治疗，其治疗效果受放射线剂量、影像学技术及计算机技术的影响，对部分未检出的潜在病变无明显效果，且放射线对正常组织会造成明显的损害，导致明显的副反应，增加患者痛苦，减弱治疗耐受性，影响治疗效果。当随着影像学技术的发展，在放射治疗时可通过影像学检查手段对肿瘤结构进行重建，并根据病灶结构在不同方位设不同的照射野，并通过与病灶形状一致的适形挡铅使高剂量区的分布形状和与靶区一致，减少放射线剂量不合理发生及正常组织的受量，在保障最佳治疗效果的同时减少放疗的副反应，提高患者治疗耐受程度[23]。

2.3 化学治疗

化学治疗是一种通过化学药物进行癌细胞杀灭的全身治疗手段，临床给药后可通过血液到达绝大部分组织器官，对发生转移晚期癌症及目前技术难以发现的肿瘤病变均可达到治疗效果，是中、晚期癌症治疗的最主要手段，也是进展快速、分化较差的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗的一线方案，可在一定程度上提高癌症患者短期生存率。但化疗药物为细胞毒药物，在经血循环到达全身后会引起多种副反应，从而减弱患者治疗耐受性，影响临床疗效及患者健康状况。

2.4 生物治疗

生物治疗主要包括干扰素治疗和SST类似物治疗，主要应用于低增殖肿瘤的治疗。干扰素是一种广谱类抗病毒药物，主要分为α-(白细胞)型、 β-(成纤维细胞)型，γ-(淋巴细胞)型三类，是低增殖肿瘤的首选治疗药物。干扰素临床应用不可直接抑制或杀伤病毒，需通过于细胞表面受体促使细胞产生抗病毒蛋白，从而对病毒的复制进行抑制，同时增强巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞活性，起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。但此治疗方法伴有较明显的副作用，会引起白细胞减少、发热等症状，增加患者痛苦。大量研究表明，生长抑素及其类似物具有良好的抗肿瘤活性，可有效抑制内分泌肿瘤的增殖，在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中具有较高的应用价值，且安全性良好。目前，临床对干扰素和SST类似物联合治疗进行研究，以减轻生物治疗副作用，并增强临床治疗效果，延缓肿瘤进展。

2.5 介入治疗

介入治疗主要适用于肝转移患者，可通过局部治疗达到减状效。多数胃肠胰神经内分泌肿瘤患者肝转移病灶伴有较丰富的血管组织，可由于动脉栓塞栓塞进行转运灶缩减治疗，同时联合化疗，可促进临床症状缓解，延缓肿瘤发展，提高短期生存率。据调查，可达80%的患者在接受动脉栓塞治疗后可达到部分甚至完全缓解，将5年生存率提高至50%[24]。但此手术会引起较对的并发症，在围术期想加强护理干预，以降低手术并发症发生分析风险，保障治疗效果。

2.6 分子靶向治疗

分子靶向治疗又称为“生物导弹”，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，在药物进入体内后与致癌位经销特异地选择性相结合，并发生药物作用，促使肿瘤细胞特异性死亡，且不会累及肿瘤周围的正常组织细胞[25]。因胃肠胰神经内分泌肿瘤中存在较多促血管生成因子过表达，临床可针对这些分子经销靶向治疗，以促进肿瘤缩小，延缓疾病发展。

3 小结

根据上述内容可知，胃肠胰神经内分泌肿瘤大小、位置和病理分型等各有不同，临床可通过肿瘤标志物、影像学检查及病理学检查联合进行诊断，以提高诊断准确性，同时根据治疗的不同特点，采取相对应的最佳治疗方法。对于局限性肿瘤可以应用手术进行根治性切除；处于进展期的肿瘤，可通过外科手术及其他其他内科治疗手段进行姑息治疗；对于仅存在肝转移者，可针对肝转移病灶进行消融、动脉栓塞等局部治疗；对于转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤也可以应用生长抑素类似物进行放射性核素治疗。同时，在治疗期间可根据患者具体表现辅助用药放射性治疗和化学治疗以增强癌细胞杀伤作用，提高短期生存率。

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