老年原发性肝癌患者首次肝动脉灌注化疗栓塞术后血管内皮生长因子变化在疗效评估中的价值

张雪松 王魁阳 王利菊 宋 磊

(大连医科大学附属第二医院介入科，辽宁 大连 116027)

原发性肝癌主要累及中老年人群，由于原发性肝癌具有较强的侵袭力，早期即可突破肝血窦在肝内转移，一些微小或处于癌前病变的肿瘤灶在CT或磁共振成像(MRI)等检测显像不明显，且多由慢性乙肝病毒感染或肝硬化演变而来，患者5年生存率较低，预后较差〔1，2〕。原发性肝癌的诊断主要通过影像学和外周血甲胎蛋白(AFP)水平及持续时间来判断，对于早期原发性肝癌的治疗主要依赖以手术切除为主的综合治疗，但事实上由于患者早期缺乏典型的临床特征，部分患者在就诊时已失去了手术机会〔3〕。大多数的中晚期原发性肝癌等无法行手术切除的患者首选以介入疗法为主的非手术方法，其中肝动脉化疗栓塞(TACE)技术相对成熟，在临床的普及率较高，该手段成为一种有望控制肿瘤发展，延长患者生命的有效治疗方式之一〔4，5〕。目前影像学检查是评估TACE效果的常用手段之一，但由于肝内微小转移灶或残留病灶常难以在影像学检查中发现，因而需要为TACE术后疗效评估发掘新的指标。临床中通过检测血清肿瘤标志物水平可间接地反映肿瘤细胞在分裂分化过程中各阶段细胞的表型及基因型的内在特征，从而预测患者的病情进展，研究〔6〕显示血管内皮生长因子(VEGF)在肝癌中高表达且与肿瘤负荷密切相关。本研究分析VEGF在评估原发性肝癌患者TACE术后疗效中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年1月至2016年12月大连医科大学附属第二医院首次接受TACE的老年原发性肝癌患者66例，均经临床、影像学及病理检查明确诊断为原发性肝癌；未接受过手术治疗；术前肝功能分级为Child A级。排除标准：严重肝肾功能障碍不能耐受手术；严重凝血功能障碍；合并活动性感染；合并其他组织起源的恶性肿瘤；肿瘤远处转移；免疫功能异常；使用免疫制剂或化疗药物；临床资料缺失。所有患者术前经影像学检查及AFP诊断为肝癌，介入前病情评估及介入治疗和介入后恢复调整均由同一组医师评估和完成。依据TACE术后4 w影像学检查结果分为观察组(疗效佳组)43例及对照组(疗效不佳组)23例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料的比较

1.2治疗及检测 两组TACE术选择右侧股动脉Seldinge技术穿刺，腹腔干造影后确定肿瘤位置，灌注碘油化疗药物混合液(奥沙利铂200 mg、表阿霉素60 mg、超液态碘油乳剂15 ml)〔7〕。于治疗前及治疗后抽取外周血，检测如下指标：AFP、VEGF、糖类抗原(CA)199。治疗前后均采用增强CT评估肝脏肿瘤：将肿瘤病灶区域碘油沉积均匀、呈致密状，增强扫描后动脉期未见明显强化为疗效佳；将治疗后肿瘤病灶内碘油散在分布，且夹杂软组织影，增强后可见明显强化定义为疗效不佳。

1.3统计学方法 采用SPSS23.0统计软件进行t、χ2检验，Pearson相关性检验；疗效的评估价值使用受试者工作特征曲线(ROC)。

2 结 果

2.1两组治疗前后外周血肿瘤指标的比较 治疗前两组各项指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组VEGF及AFP均显著降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。两组治疗前后CA199水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后外周血肿瘤指标的比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05

2.2外周血指标对TACE治疗效果的判定价值 ROC分析显示，以380.5 pg/ml为截点值，TACE术后VEGF水平判定TACE治疗效果的敏感性、特异性、曲线下面积优于AFP。见表3及图1。

表3 外周血指标对TACE治疗效果的判定价值

图1 外周血指标对TACE治疗效果的判定价值

2.3观察组治疗后外周血VEGF与AFP间的相关性 观察组治疗后VEGF水平与AFP呈正相关(P<0.01)。见图2。

图2 观察组治疗后外周血VEGF与AFP相关性

3 讨 论

原发性肝癌起病较为隐匿，早期缺乏典型的临床症状，因而该病的早期诊断率较低，首诊时常常失去手术治疗时机，预后较差〔8〕。在以往此类中晚期肝癌主要通过静脉全身化疗的方式救治，这种治疗方法不仅效果不佳，且患者全身化疗反应较重，患者的耐受程度及依从性较差。由于肿瘤组织具有高代谢、高耗氧等特点，且主要营养供应大多来源肝动脉，当阻断肝动脉血供时，对于肿瘤组织的代谢影响较大，直接切断肿瘤供血供氧，大量的肿瘤细胞变性坏死，而正常肝脏细胞仍可通过门静脉系统供血供氧正常代谢〔9〕。随着微创介入在我国的迅速发展，TACE技术不断成熟及普及〔10，11〕。TACE通过将碘油及化疗药物混合后注入肿瘤供血血管内可达到化疗药物直接缓慢作用于肿瘤细胞，同时准确地阻断肿瘤供血血管。这种治疗方式对于传统全身化疗更为精准，既提高了肿瘤局部的药物浓度又显著降低化疗药物对患者全身的副作用〔12〕。由于肝癌最初多为肝内转移，晚期易侵犯门静脉系统并形成癌栓，肿瘤细胞脱落后在肝内引起多发性转移灶，此时转移灶较小，在TACE前行数字减影血管造影(DSA)检查时不能发现其病灶，会在治疗中忽视〔13〕，使部分患者TACE治疗效果并不十分理想，可能需要行多次TACE治疗，因而术后行效果评估至关重要。

VEGF是一种能特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，通过结合微血管内皮细胞基底膜和小泡囊状细胞器等，增加新生血管血管通透性，导致血管内大分子物质的渗出，加快供血组织的生长及分化〔14〕。研究表明，原发性肝癌是一种嗜血性较强的实体肿瘤，其发生、发展很大程度上依赖于新生血管形成。VEGF能通过旁分泌形式特异性作用于肿瘤周边血管内皮细胞，通过促进内皮细胞增殖分化、增加血管通透性，以诱导肿瘤血管生成〔6，15〕。研究发现，VEGF在肝癌组织中表达水平高于癌旁肝组织，且VEGF在肝癌组织中的表达与静脉侵袭有密切的相关性，当肿瘤体积增大至1 mm3以上时即需要通过释放VEGF促进肿瘤内血管生成，否则肿瘤静止于休眠状态且此时不会发生转移，一旦进入血管生长期肿瘤的快速生长、转移潜能即迅速出现〔16〕。VEGF高表达于肝癌患者体内对于原发性肝癌的诊断及术后随访有重要的提示作用。目前临床上评估TACE的主要无创方式为影像学检查，但这种评估缺乏定量指标，部分患者评估并不准确。CA199在正常的胰腺、胆管系统，胃肠道等多处组织均可表达，在临床中有较高的诊断价值和应用最多的一种肿瘤标记物，当血清CA199水平增高时，应考虑胰腺，胆道系统及胃和结直肠等处的肿瘤，原发性肝癌中由于肿瘤细胞的分化程度较低，大部分肿瘤细胞会产生AFP，患者血清中AFP水平升高，在急慢性肝炎和肝硬化时，血清AFP水平也可升高，目前AFP是肝癌诊断的主要依赖指标，AFP也被用于评估肝癌TACE术后的治疗效果，但部分肝癌患者可出现AFP水平低下甚至阴性的情况〔17，18〕。故而依赖单一肿瘤指标尚存在跟踪盲区，临床上仍然需要发掘新的用于定量评估TACE手术疗效的指标。

本研究提示VEGF及AFP两个指标可能对判断原发性肝癌患者TACE疗效均有一定价值。VEGF在实体肿瘤的生长过程中扮演重要角色，其水平与肿瘤的大小及侵袭性生长密切相关〔17，19，20〕。VEGF可促进肿瘤血管的新生，是肿瘤微环境中的重要细胞因子〔20，21〕。本研究提示VEGF与AFP间存在密切内在联系，但具体机制尚需明确。本研究样本量较小，属单中心研究，研究虽得出一定的结论，但可能存在一定的误差，仍需更大的研究数据加以验证。对于VEGF与AFP是否能预测原发性肝癌生存期等尚需进一步检验。

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