小剂量氯氮平治疗帕金森病合并睡眠障碍的疗效观察

张 敏 朱海清 鲍智颖 胡 军 张志广 钟东文 饶贵优

韶关市第一人民医院 1)神经内一科 2)心理科，广东 韶关 512000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，以运动障碍为主要表现，其非运动症状也逐渐引起重视。常见的非运动症状有感觉障碍、睡眠障碍、精神障碍、自主神经功能障碍等，其中以睡眠障碍最为显著，通常为其首发症状[1]，发生率为65%～95%[2]，严重影响患者的生活质量[3]。其睡眠障碍的表现形式多样[4-6]，包括夜间睡眠问题和白天睡眠问题，前者包括失眠、快速眼动睡眠期行为障碍、睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍，后者包括白天过度嗜睡、睡眠发作等，这些表现均可严重影响患者的生活质量。因氯氮平对帕金森病的异动症、精神障碍、认知功能障碍均有治疗作用，在临床应用中我们发现小剂量氯氮平对帕金森病的睡眠障碍亦有明显的改善作用，且有一定的抗焦虑、抑郁效果，无苯二氮类药物的“依赖”现象。因此，为了解氯氮平和艾司唑仑治疗PD睡眠障碍的疗效、不良反应等方面的差异，本研究进行了对照研究。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2014-06—2016-07韶关市第一人民医院门诊及住院的PD睡眠障碍患者60例，随机分为治疗组30例，男18例，女12例；年龄(62.5±9.1)岁，病程(7.3±2.9)a。对照组30例，男17例，女13例；年龄(60.8±8.7)岁，病程(7.1±3.2)a。2组患者年龄、性别、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2纳入与排除标准纳入标准：所有病例符合英国PD协会脑库制定的PD临床诊断标准；H&Y分期评分≤Ⅲ期；符合中国成人失眠诊断标准；知情同意。排除标准：帕金森综合征及帕金森叠加综合征；伴有痴呆、精神病及其他认知功能障碍者；药物或酒精依赖者；合并肿瘤或癫痫者；心脏病者；肝肾功能异常者；并近3个月未使用麻醉及精神药品。

1．3治疗方法将PD睡眠障碍的患者随机分为2组，在帕金森病的常规治疗的基础上，治疗组口服小剂量氯氮平12.5～50 mg/d，起始剂量为12.5 mg/d，睡前服用，根据患者的治疗反应，逐渐加量，最大剂量不超过50 mg/d。对照组口服艾司唑仑1～2 mg/d，根据患者的具体情况调整剂量，最大不超过2 mg/d，睡前服用。疗程均为1个月。

1．4疗效观察根据帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth嗜睡量表(ESS)，观察服药前及服药1个月后的评分，比较症状改善情况；治疗过程中随时观察记录不良反应，治疗前及治疗后2周、1个月查血常规、肝肾功能、心电图。

2 结果

2．1 2组治疗前后ESS、PDSS评分比较2组治疗后ESS评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗前后ESS评分改善较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

2组治疗后PDSS评分均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗前后PDSS评分改善较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后ESS、PDSS评分比较分)

2．2安全性评估2组患者治疗前后2周、1个月查血常规、肝肾功能、心电图检查均无明显异常。治疗组出现头昏、乏力1例，便秘1例，发生于治疗早期，适当减药即可耐受，不需特殊处理。对照组出现嗜睡2例，头昏、乏力2例，亦见于治疗初期，患者逐渐适应并可耐受。

3 讨论

睡眠障碍是PD最常见的非运动症状之一，文献指出[7-8]PD睡眠障碍其发生发展与神经元变性、PD运动症状、情感障碍、药物治疗和非药物治疗方案、老龄化等相关。其发病机制可能与颅内脑干、中缝核、孤束核、蓝斑核、丘脑等部位发生解剖改变，以及神经递质和褪黑素的异常变化有关[9-10]。有关生理研究表明[11]，中缝核头部5-羟色胺(5-HT)能神经元参与产生、维持非快眼动睡眠(NREM)，而蓝斑核尾部去甲肾上腺素(NE)能神经元及低位脑干被盖部乙酰胆碱能神经元在中缝核尾部5-HT能神经元触发下，产生REM睡眠，这3种神经递质交互作用并维持动态平衡，形成正常的觉醒与睡眠周期性变化。当上述递质失衡时，导致觉醒睡眠周期障碍。研究发现PD患者1期睡眠时间均增加，3、4期和REM期睡眠均减少[12]。PD患者睡眠障碍不仅严重影响其生活质量，也会对帕金森病的预后产生不利影响[13]。2002年英国CHAUDHURI等[14]设计了一个专门用来评估PD常见睡眠问题的量表-PD睡眠量表(Parkinson disease sleep scale，PDSS)，该量表共包含15项PD睡眠障碍的相关问题，大致从睡眠总体质量、入睡和睡眠维持情况、不宁腿综合征、夜间运动及精神状况、夜尿情况、睡眠后精神恢复情况、白天过度嗜睡(EDS)情况等方面评估患者。该量表涉及的PD睡眠障碍类型较全面，对睡眠问题量化的临床有效性和可靠性也得到了验证，是个实用性比较强的临床筛查工具，但在评估EDS方面作用有限，因此本研究结合Epworth嗜睡量表(ESS)，其是目前国际公认的评估白天过度嗜睡问卷，用于评定白天嗜睡情况。PDSS及ESS评分常被用来评价患者的睡眠质量[15]。

PD睡眠障碍的治疗方法多样[16]，2014年中国PD治疗指南[17]建议加用左旋多巴控释剂、多巴胺受体激动剂或COMT抑制剂则会有效。但这类药存在白天嗜睡的不良反应[18]。若上述药物调整无效，可考虑给予镇静催眠药物如苯二氮类药物或新型非苯二氮类药物，用药剂量需个体化，尽量使用最低有效剂量[19]。如本研究所选取的对照药物艾司唑仑，其可缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长总睡眠时间，但其有日间倦困、认知和精神运动损害、长期使用易产生依赖性，并可能造成失眠反弹等不良反应。另有使用抗精神病药物改善睡眠的相关报道，如多虑平可改善入睡困难和睡眠维持障碍，明显提升夜间睡眠质量[20]。JURI等[21]发现喹硫平在治疗帕金森病患者的幻觉及其他心理症状的同时，对睡眠也有较好的改善作用。近年来，有小剂量氯氮平治疗失眠的文献报道[22]，其疗效得到了肯定。在临床工作中，我们发现氯氮平对帕金森病的睡眠障碍、异动症、精神障碍、认知功能障碍均有治疗作用，且无苯二氮类药物的“依赖”现象，不损害次日的认知及精神运动功能，不易产生耐受性，停药后失眠反弹现象少。本研究结果显示，2组患者治疗前后ESS、PDSS评分均较前改善，差异有统计学意义(P<0.05)，与对照组相比，治疗组治疗前后ESS、PDSS评分改善较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，小剂量氯氮平可明显改善PD患者睡眠障碍，提高患者生活质量。但氯氮平的不良反应为人们所担忧，本研究显示小剂量氯氮平还是较安全可靠的，使用期间注意监测血常规、肝功能、心电图等。

[1] FORSAA E B，LARSEN J P，Wentzel-Larsen T，et al．A 12-year population-based study of freezing of gait in Parkinson’s disease[J]．Parkinsonism Relat Disord，2015，21(3)：254-258．

[2] MAARTJE L，WILLEMIJN C，JOY L．Recognition and diagnosis of sleep disorders in Parkinson’s disease[J]．J Neurol，2012，259(10)：2 031-2 040．

[3] SUZUKI K，MIYAMOTO M，MIYAMOTO T，et al．Parkinson’s disease and sleep/wake distrubances[ J]．Curr Neurol Neurosci Rep，2015，15( 3)：8．

[4] 沈吉康，孔竹青．帕金森病患者睡眠障碍临床特征及影响因素分析[J]．实用临床医药杂志，2014，15(11)：49-51．

[5] 陈书娟，罗永杰．帕金森病睡眠障碍的临床表现及相关机制研究进展[J]．实用医院临床杂志，2017，14(1)：134-137．

[6] 刘建安，徐江涛，宋永斌，等．帕金森病患者睡眠障碍特点分析[J]．解放军医学院学报，2014，35(10)：1 000-1 003．

[7] 黄婷婷，张勇，卢祖能．帕金森病睡眠障碍的病理生理学机制、分类和治疗[J]．中国老年学杂志，2016，36(12)：6 028-6 031．

[8] 冯斌，石正洪，栗静，等．帕金森病相关睡眠障碍的研究进展[J]．神经疾病与精神卫生，2016，16(2)：221-224．

[9] 熊军．不同亚型帕金森病患者睡眠障碍临床特征及影响因素分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(1)：53-55．

[10] FRENCH I T，MUTHUSAMY K A．A review of sleep and its disorders in patients with Parkinson’s disease in relation to various brain structures[J]．Front Aging Neurosci，2016，8：114．

[11] 严金柱，季晓林，叶华，等．帕金森病患者睡眠障碍的多导睡眠图多次睡眠潜伏期试验分析[J]．中华神经科杂志，2011，44(8)：521-531．

[12] 吕爱红，郁爱丽，程巧玫．帕金森病患者睡眠障碍多导睡眠图的特点[J]．中国实用神经疾病杂志，2014，17(5)：34-35．

[13] 闫耀宇，隋爱民．非运动症状对帕金森病患者生活质量的影响[J]．浙江医学，2016，38(10)：725-727．

[14] CHAUDHURI K R，PAL S，DMIARCO A，et al．The Parkin-son’s disease sleep scale：A new instrument for asses-sing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002，73(6)：629-635．

[15] 陈铁虎．卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍的疗效观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(9)：103-106．

[16] 刘丹丹，滕军放．帕金森病睡眠障碍的治疗进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(4)：84-86．

[17] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组．中国帕金森病治疗指南(第3版)[J]．中华神经科杂志，2014，47(6)：428-433．

[18] FABBRINI G，BARBANTI P，AURILIA C，et al．Excessive daytime somnolence in Parkinson’s disease．Follow-up after 1 year of treatment[J]．Neurological Sciences，2003，24(3)：178-179．

[19] 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组．中国成人失眠诊断与治疗指南[J]．中华神经科杂志，2012，45(7)：10-12．

[20] RIOS ROMENETS S，CRETI L，FICHTEN C，et al．Doxepin and cognitive behavioural therapy for insomnia in patients with Parkinson’s disease-a randomized study[J]．Parkinsonism Relat Disord，2013，19(7)：670-675．

[21] JURI C，CHANP，TAPIA J，et al．Quetiapine for insomnia in Parkinson disease：results from an open-label trial[J]．Clin Neuropharmacol，2005，28(4)：185-187．

[22] 孙利宁，朱红伟．小剂量氯氮平联合中药治疗阴虚火旺型失眠症临床观察[J]．实用中西医结合临床，2014，14(5)：20-21．

(收稿2017-01-05 修回2017-12-29)