子宫内膜异位症药物新疗法的研究进展

黄梨 夏良斌 龙佑梅

武汉大学人民医院妇产科（武汉 430060）

子宫内膜异位症（EMs）简称内异症，是指子宫内膜组织存在于子宫腔以外的部位，大约有5%～10%的育龄期妇女患病，主要症状包括痛经、性交痛、严重的盆腔疼痛以及不孕［1］，这使广大女性的生存质量大大下降。目前，几乎所有EMs治疗方案都会抑制卵巢功能并且不能根治。现临床上主要采取手术以及激素类药物治疗，如复方口服避孕药（COCs）、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）等，但术后五年复发率高达50%［2］。因此从EMs的病因出发，寻求更安全、更有效、依从性更好的药物显得尤为重要。近年来，随着对EMs分子生物学和病理生理学的深入研究，一些新型药物显示出较大的潜力，并成为研究的热点，包括促性腺激素释放激素拮抗剂，选择性孕激素（或雌激素）受体调节剂、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂、抗血管生成药物和表观遗传抑制剂。故本文对EMs药物新疗法的研究进展作以下综述，为今后EMs的药物治疗提供新的视角。

1 激素类药物

1.1促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRHA）GnRHA是一类治疗EMs的新型药物，其主要通过竞争性结合垂体上GnRH受体抑制促性腺激素的产生，并进一步产生剂量依赖性低雌激素环境，从而抑制子宫内膜异位细胞的增殖。近年来，口服非肽类GnRHA的研究取得了相当大的进展，包括恶拉伐利、OBE2109、Relugolix和ASP1707，目前在美国或欧洲均处于临床试验Ⅱ期或Ⅲ期［3］。

恶拉伐利是一种短效、口服非肽类GnRHA，其治疗EMs的疗效性、安全性和耐受性已在临床试验Ⅱ、Ⅲ期中得到证实［4］。恶拉伐利对卵巢激素的抑制作用呈剂量依赖性，NG等［5］的一项随机、双盲、对照Ⅰ期临床试验研究显示，高剂量的恶拉伐利（200 mg每日2次，甚至更高）可完全抑制雌激素的产生和分泌，而低剂量（150 mg每日1次）只部分抑制卵巢的分泌功能。另外，两项随机、双盲、安慰剂对照、为期6个月的Ⅲ期临床试验，评估两种不同剂量的恶拉伐利（低剂量组，150 mg，每日1次，高剂量组200 mg，每日2次）与安慰剂对EMs相关疼痛的疗效，研究均显示在第3个月和6个月时，高、低剂量的恶拉伐利均可有效改善EMs相关疼痛，如痛经和非经期盆腔痛；该研究中恶拉伐利最常见的副作用为潮热、头痛、恶心、骨密度降低，而多数为轻度或中度，且尚未发现子宫内膜的不良反应［6-7］。SURREY等［8］将该临床试验延长至12个月，结果显示，恶拉伐利长期治疗可持续减轻痛经、非经期盆腔痛和性交痛，并且无新的相关不良反应出现。目前有两项正在进行的为期24个月的Ⅲ期临床试验，旨在评估单独使用恶拉伐利、恶拉伐利联合雌二醇和醋酸炔诺酮治疗绝经前EMs中重度疼痛的安全性和有效性（NCT03343067 and NCT03213457）［9］，结果还需等待。

OBE2109，另一种GnRHA，在一项安慰剂对照试验中，发现3种剂量（50、100、200 mg）的OBE2109对患者体内雌激素水平呈剂量依赖性抑制，50 mg和100 mg剂量能使多数患者血清雌激素水平降至20 pg/mL至60 pg/mL的范围内，而200 mg的剂量能够将雌二醇水平降低至20 pg/mL［3］。一项正在进行的前瞻性、剂量探索、双盲的Ⅱb期临床随机试验，研究OBE2109治疗330例中重度EMs相关疼痛患者的疗效和安全性（NCT02778399）［10］，结果还需等待。

总之，口服GnRHA为EMs相关疼痛的治疗提供了一种新的方法。GnRHA对雌激素的抑制呈剂量依赖性，这为临床个体化用药提供了理论依据，未来有可能根据患者的症状和体内雌激素水平制定个性化、阶梯化的GnRHA治疗方案，能否实现还有待进一步研究。与GnRHa相比，GnRHA具有口服给药、见效快的优势，此外，它只部分抑制雌激素水平，治疗过程中无需反向添加雌激素，从而避免了相关副作用的发生。GnRHA治疗EMs具有广阔的前景，未来还需更多高质量的临床研究来比较GnRHA和其他一线治疗药物的优劣性。

1.2选择性孕激素受体调节剂（Selective progesterone receptor modulators，SPRM）选择性孕激素受体调节剂（SPRMs）是一种潜在的EMs治疗药物，其具有组织选择性，对不同组织的孕激素受体具有不同的作用，可表现为激动作用和（或）拮抗作用。米非司酮是最常用的SPRMs，具有孕激素拮抗作用，目前临床上主要用于药物流产。一项对比小剂量米非司酮保守治疗和腹腔镜手术联合米非司酮治疗EMs疗效的研究表明，米非司酮在保守治疗中可安全改善患者体内激素水平，降低子宫内膜厚度，并缓解症状，腹腔镜手术联合米非司酮疗效显著，术后复发率低，且无药物积累的副作用［11］。另一项旨在评估不同剂量（2.5，5 mg和10 mg）的米非司酮与安慰剂对EMs患者安全性和有效性的临床试验，评价指标主要包括痛经程度、潮热、恶心、头晕、呕吐的发生率和评分变化，结果显示，5 mg和10 mg组治疗后的症状发生率与2.5 mg组和安慰剂组相比显著降低，其中5 mg组的副作用更少［12］。

醋酸乌利司他（UPA）和asoprisnil是同一家族的其他SPRMs成员。近期，有研究表明UPA可抑制EMs大鼠子宫内膜异位灶的生长，但其会抑制排卵［13］，发生该副作用的机制目前尚不清楚。从治疗子宫肌瘤的临床试验中得知，UPA可能导致轻度到中度的头痛、乳房胀痛和潮热［14］。然而，目前还没有关于UPA治疗EMs的临床数据，未来还有待进一步研究去证实其疗效。在2005年，asoprisnil第Ⅲ期临床试验被终止，原因是一些患者出现子宫内膜增生的不良后果［15］。目前关于asoprisnil治疗EMs的证据非常有限，未来设计试验必须对其安全性和有效性进行研究。

SPRMs选择性抑制子宫内膜生长而不会降低体内雌激素水平，从理论上讲，这是其治疗EMs的一大优势所在。但正是由于SPRMs不影响雌激素水平，致使子宫内膜长期受到雌激素刺激，可能会发生内膜形态的改变，称为孕激素调节剂相关子宫内膜变化（PAEC）。但有学者研究发现PAEC与子宫内膜增生不同，可在治疗结束后的6个月内恢复正常，并不会导致癌前病变的发生［16］，目前对于该现象的原因还知之甚少，未来需要更多的研究去证实。因此，SPRMs长期使用的有效性、安全性、耐受性的证据尚不足，是否能够应用于临床是未来研究的方向之一。

1.3选择性雌激素受体调节剂（Selective estrogen receptor modulators，SERMs）SERMs能与雌激素受体结合，在不同器官组织可以表现为雌激素激动剂和（或）拮抗剂的作用，从而既可达到治疗目的，又能避免不良反应的发生。

巴多昔芬（BZA）是第三代SERMs，可有效拮抗雌激素诱导的子宫内膜刺激，但不会抵消骨骼或中枢神经系统中的雌激素效应［17］。有研究表明，BZA能明显缩小EMs大鼠模型异位病灶的体积，导致异位病灶中腺体数目减少或消失，间质内血管减少，其机制可能与抑制雌激素诱导的内膜增殖、雌激素受体的表达以及对雌激素受体的直接拮抗作用有关［18］。另外一项研究表明，BZA联合结合雌激素可有效缩小小鼠子宫内膜异位灶，同时还可以减少干细胞向子宫内膜异位病变的募集，并且无卵巢增大或囊肿形成等副作用［19］。NAQVI等［20］在小鼠 EMs模型中研究了单一使用BZA和BZA联合结合雌激素对子宫内膜异位灶的疗效，结果显示两种方案在减小异位灶大小方面无明显差异，但BZA联合结合雌激素可改善反馈抑制并防止卵巢刺激的产生，结合雌激素的添加不诱导子宫内膜生长或增生。

SERMs是一种潜在的新型EMs治疗药物，BZA与结合雌激素联合使用疗效高，不良反应少，这种复合物可提高耐受性，减少副作用，对将来临床用药有一定的指导作用。然而单用BZA或联合结合雌激素治疗人类EMs的优劣性还需高质量的临床随机对照试验来研究。

1.4芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AIs）芳香化酶在雌激素的生物合成中起重要作用，它分别将C19类固醇如雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇［21］。AIs能减少雌激素的合成，抑制子宫内膜异位灶的形成［22］，从而达到治疗EMs的目的。第三代AIs（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和伏氯唑）具有高效性和特异性，常伴有一些副作用，如头痛、恶心和腹泻［23］。

ROTGERI等［24］在食蟹猴模型上证实了阿那曲唑经阴道环给药可作为雌激素依赖性疾病如EMs长期治疗的新方法。有文献报道，阴道阿那曲唑可有效治疗直肠阴道EMs，能显著改善EMs相关疼痛，尤其是痛经，超声检查还发现部分患者直肠阴道子宫内膜异位结节显著缩小［25］。AIs在EMs治疗中表现为积极作用的同时，也具有一定的副作用。例如，AIs可能会造成绝经前妇女促性腺激水平升高，继而刺激卵泡发育，最终导致卵巢囊肿的形成［26］。然而，AIs联合COCs或孕激素使用就可能会避免该现象的发生。由此可见，AIs治疗EMs具有潜在的优势，经阴道途径给药是一种新的药物管理方式，主要优点在于避免了肝脏首过代谢作用，可使局部药物浓度增高，副作用较口服小。阴道给药替代口服给药可能成为治疗深部浸润性EMs未来的一种趋势，尤其是子宫内膜异位灶侵犯直肠、阴道或膀胱。但AIs用于临床之前，还需要更多的随机临床试验来进一步评估其安全性和有效性。

2 非激素类药物

2.1免疫调节剂（Immunnomodulators）炎症通路的激活在EMs病理生理过程中起着至关重要的作用，近年来，针对炎症因子靶向药物的研究越来越多。QUATTRONE等［27］在EMs小鼠模型中证明了针对白介素4（IL-4）的新单克隆抗体（F8-IL4）的疗效，与对照组相比，用F8-IL4处理的小鼠病灶数量和体积显著减少，此外，F8-IL4导致参与细胞粘附、细胞外基质侵袭和新血管形成的因子表达降低，如整合素β1、金属蛋白酶、血管内皮生长因子、E-钙粘蛋白和β-连环蛋白等。DLBS1442，另一种免疫调节剂，是从印度尼西亚本土植物的果实中提取的生物活性部分，这种生物活性部分是痛经和EMs的潜在治疗方法，因其具有免疫调节和抗炎特性。在EMs小鼠模型中，DLBS1442以剂量依赖性方式抑制血管生成和细胞迁移，抗炎和促进细胞凋亡［28］。目前，一项前瞻性、随机、双盲对照II-III期临床试验正在研究DLBS1442治疗疑似EMs患者疼痛的疗效（NCT01942122）［29］。免疫调节剂是一类极具研究潜力的新药，可靶向作用于特定分子靶点，是未来研究的趋势之一。因此，不断探索更可靠有效的治疗靶点可为开发新型药物提供理论基础。

2.2抗血管生成药物（Antiangiogenic agents）新生血管在EMs的发生、发展、侵袭和复发过程中起着至关重要的作用，因此抗血管生成剂可能成为EMs治疗的一种新药。研究显示，接受抗血管内皮生长因子（VEGF）药物帕唑帕尼、舒尼替尼或索拉非尼治疗的EMs大鼠VEGF评分降低；此外，帕唑帕尼可减少子宫内膜异位灶的生长，且研究药物均未对卵巢卵泡数量产生不利影响［30］。另有几项研究表明雷帕霉素在EMs小鼠和仓鼠模型中表现为治疗作用，雷帕霉素具有抗血管生成、抗真菌和免疫抑制作用，并且可能通过减少VEGF表达来抑制小鼠子宫内膜异位灶的生长［31］。最近发表的包括13项研究抗VEGF及其受体VEGFR的药物对EMs动物模型疗效的系统评价和荟萃分析显示，与对照组相比，抗VEGF/VEGFR药物组子宫内膜异位病灶显著减小，并且使EMs评分降低，该综述显示了抗VEGF/VEGFR药物在治疗EMs中的潜在益处［32］。其他抗血管生成药物也有望成为治疗EMs的新策略，最近，KEBAPCILAR等［33］研究了口服瑞舒伐他汀、口服地诺孕素及经腹腔给予贝伐单抗对EMs大鼠异位病灶的治疗作用，结果表明，与口服孕激素相比，口服瑞舒伐他汀和腹膜内注射贝伐单抗可能导致大鼠子宫内膜异位病灶更为显著的消退。

抗血管生成药物有望成为EMs新型治疗药物，目前的研究仅在动物模型中表现对EMs的治疗作用，但其对人EMs的疗效以及可能出现的不良反应还不明确，未来还需大量的临床随机对照试验去证实其疗效性和安全性。

2.3表观遗传抑制剂（Epigenetic inhibitors）表观遗传修饰，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和微小RNA表达，越来越多的证据表明EMs的发生发展涉及多种表观遗传改变［34］。表观遗传抑制剂作为EMs潜在的靶向治疗药物之一，近年来其研究引起了越来越多学者的关注。组蛋白修饰是关键的表观遗传修饰之一，在调节染色体结构和基因表达过程中发挥重要作用。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导的去乙酰化与EMs发生发展密切相关，最近，SEO等［35］研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）曲古抑菌素A（TPA）可抑制卵巢EMs患者异位子宫内膜基质细胞（HESCs）的增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡。丙戊酸（VPA）是另一种有效的HDACI，亦可促进HESCs凋亡［36］。HDACI是目前研究较广泛的表观遗传抑制剂，这些药物可抑制HESCs增殖和促进细胞凋亡，从分子层面阻断EMs的发病，有较好的研究前景。过去，组蛋白甲基转移酶（EZH2）在癌症中得到了很好的研究，近年来，逐渐发现EZH2在EMs发病过程中也起着不可替代有作用，有研究表明EZH2可能是EMs潜在的治疗靶标［37］，EZH2抑制剂包括DZNep、GSK343和GSK126，成为一类新型的EMs治疗药物，在该病中的研究也越来越广泛。ZHANG等［38］在动物模型中研究了EZH2抑制剂对EMs的治疗作用，结果显示DZNep能显著抑制小鼠体内子宫内膜异位灶的生长，改善全身性痛觉过敏，且具有良好的耐受性，给药的小鼠没有出现明显的副作用。另有体外细胞实验研究表明，EZH2可对子宫内膜异位细胞周期调节过程进行表观遗传控制，GSK343能降低子宫内膜异位细胞的增殖和迁移能力，且仅影响子宫内膜异位细胞，无实质性的副作用，但还需进行体内实验来证实［39］。目前，EZH2抑制剂在EMs中的研究仅限于动物和细胞水平，但在癌症中正在进行I/II期临床试验，这让我们看到了希望，对该药的进一步研究将成为今后的研究热点。

表观遗传学相对于遗传学而言，其过程是可逆的，为今后研究和EMs治疗提供了全新思路和广阔前景。对EMs表观遗传调节的深入理解，有助于开发出新的表观遗传靶向治疗药物，从而更好地治疗EMs。

3 小结与展望

EMs是一种激素依赖性的慢性疾病，需要长期药物管理。EMs药物治疗的目的在于缓解疼痛症状，术后长期管理，改善生育能力，预防和减少复发。近年来，EMs药物治疗研究取得了新的进展，GnRHA、SPRMs/SERMs、AIs、免疫调节剂、抗血管生成药物和表观遗传抑制剂成为治疗EMs非常有前景的新型药物。目前的研究证据表明，这些药物将有可能成为EMs新的替代疗法。但由于缺乏大型随机对照试验得出的可靠临床数据，EMs新型靶向药物的引入仍有待实现。因此，在这些药物用于治疗EMs患者之前，必须进行更多大规模多中心临床试验。此外，继续研究疗效好、安全性高、患者依从性好的EMs新型靶向药物是未来的发展趋势和努力方向。