5-羟色胺与自闭症发生的关系研究进展

雷蕾，陈茉弦，成熟，敖丽娟

(昆明医科大学，昆明 650500)

自闭症是一种神经发育障碍性疾病，主要表现为社交能力障碍、语言沟通障碍以及重复刻板的兴趣和行为[1]。5-羟色胺(5-HT)是存在于哺乳动物脑、周围组织中的生物活性胺类物质，在大脑的发育过程中充当营养因子的作用，是中枢系统最早出现的神经递质之一。大脑发育的早期阶段，依赖于5-HT转运体(SERT)上的中缝核-前额皮质环路，此区域与许多神经发育紊乱性疾病有关[2]，包括自闭症、抑郁、焦虑、强迫症等神经精神类疾病。近年许多研究证实，5-HT水平的改变影响脑的发育，造成行为学异常，如产生焦虑、抑郁样行为、社交能力降低等症状[3]，这些症状与自闭症的表现类似，而5-HT被色氨酸(TRP)、SERT、5-HT受体以及合成代谢过程中的酶共同调节。现就5-HT与自闭症发生的关系研究进展情况综述如下。

1　 5-HT合成障碍与自闭症的发生

TRP是5-HT的前体，色氨酸羟化酶(TPH)是5-HT合成过程中的限速酶，当TRP吸收或代谢出现障碍或TPH基因突变都会影响5-HT的合成，而5-HT的水平与自闭症关系密切。Schain等[4]最早发现自闭症患者中有1/3的患者5-HT水平异常，后来也有研究证实自闭症患者体内5-HT水平存在异常。

1.1 TRP TRP是5-HT的前体，一种人类必须氨基酸。早期研究发现，自闭症患者体内的TRP水平降低，引起线粒体的功能的改变，从而影响突触可塑性、神经元的发育以及形态发生[5]，产生类自闭样行为，如轻度抑郁、易激惹等症状。相反，增加TRP的摄入可以减轻自闭症患者症状。后来Zhang等发现，急性TRP缺乏，小鼠脑中5-HT水平下降同时伴有社交行为障碍，而补充TRP后社交行为得到改善[6]。另外研究[7]发现，急性TRP消耗后，自闭症患者面部情绪加工不同于健康对照组，而这种不同与5-HT合成及5-HT受体、SERT水平降低密切相关，其原因可能是自闭症患者5-HT功能紊乱改变了面部情绪加工过程中的大脑活动。自闭症患者体内TRP代谢异常可以影响早期脑发育、线粒体平衡以及免疫系统活性等代谢通路。而后导致神经元的发育异常，特别是在额颞叶和边缘系统[8]，这可能是自闭症发生的神经病理学因素。

1.2 TPH TPH是5-HT合成过程中的限速酶，有TPH1、TPH2两种亚型，其表达部位不同，分别充当外周和中枢合成5-HT过程中的限速酶。就TPH2而言，它被位于染色体12q21.1上的TPH2基因所编码。研究[8]表明，自闭症患者脑中TPH2基因表达下降，而TPH2基因缺陷会影响5-HT能神经元环路的形成[9]。因此，自闭症与TPH2有较大的关系。大量动物实验研究发现，小鼠脑中缺少TPH2可能表现出社交能力障碍、强迫的行为以及认知功能的缺陷[10]，症状与自闭症症状相似，从行为学层面也证实了TPH2与自闭症的相关性。Schwartz[11]推测，可能是TPH2缺乏影响TRP的代谢，参与了自闭症患者脑中发育期高水平5-HT的形成。由此我们得出，TPH基因突变能够在一定程度上影响5-HT神经元的发育，故TPH也成为研究5-HT与自闭症关系中不可或缺的因素。

2　 5-HT受体表达异常与自闭症的发生

5-HT通过与相应的受体结合发挥作用，目前已知的5-HT受体有14种亚型，多种受体与自闭症发生相关。

2.1 5-HT1A 自闭症患者扣带回和梭状回中5-HT1A水平降低[12]。BTBR T～(+)tf/J小鼠是一类近交系小鼠，能够很好模拟先天性自闭症，主要表现为社交功能障碍、沟通障碍以及重复刻板的行为；杏仁核的状态与自闭症的发生发展有关，而通过作用于5-HT1A受体，可调节自闭症小鼠脑内杏仁核的功能[13]。笔者查阅文献，发现学者近年对5-HT1A受体的研究较少，以往研究较多。

2.2 5-HT2A 目前，学者们对5-HT2A的研究最多。Beversdorf等[14]认为，高功能自闭症患者丘脑中5-HT2A受体降低。Oblak等[12]发现，自闭症患者大脑边缘系统和新皮质区域5-HT2A水平降低，可能是自闭症患者脑中5-HT合成增加而下调5-HT受体水平。另外，5-HT2A受体基因多态性rs6311调控人类前额皮质5-HT2A受体mRNA表达，其不仅能调节患自闭症的风险[15]，还能调控自闭症患者表现出的抑郁样行为的严重程度[16]。前额叶和纹状体发育异常会产生重复刻板的行为，通过增加背内侧纹状体内5-HT2A活性可以改善BTBR T～(+)tf/J小鼠的刻板样行为[17]。5-HT2A受体拮抗剂作用于BTBR T～(+)tf/J小鼠，可改善其社交行为、增强认知能力、提高其学习能力以及改善重复的修饰行为[18]。综上，5-HT2A受体在自闭症的发生发展过程中起重要作用。

3　 SERT表达异常与自闭症的发生

SERT是一种对5-HT具有高度亲和力的跨膜转运蛋白，在调节5-HT水平上发挥重要作用，其可再摄取突触间隙的5-HT，细胞内外5-HT水平取决于SERT水平及SERT的转录活性[19]。自闭症患者脑内SERT水平异常。Gould等[20]发现，SERT蛋白在BTBR T～(+)tf/J小鼠脑中表达降低，海马中SERT水平降低以及5-HT1A活性增加。Nakamura等[21]通过X线断层摄影术发现，自闭症成人患者扣带回SERT水平降低。而Oblak等[12]的研究表明，自闭症患者脑中SERT水平降低只体现在深层的梭状回，而浅层或后部的扣带回中无明显变化。

3.1SERT对脑发育的影响 SERT由位于染色体17q12上的SERT基因(SLC6A4)所编码，SLC6A4基因变异与自闭症的发育期高5-HT形成有关[22]。而SLC6A4有三种多态性，分别是5-HTTLPR、STin2以及 3′UTRSNP。大量证据表明，SLC6A4多态性通过维持中枢5-HT水平来调节行为活动[23]。SERT在脑发育过程中扮演重要角色。最早，Wassink等通过神经影像学研究检测SERT基因(SLC6A4)启动子区域5-HTTLPR多态性，发现低水平SERT表达的S等位基因与自闭症患者大脑皮层灰质容量有密切联系[24]。最新研究指出，除应用磁共振的方式检测脑基本结构以外，还指出SLC6A4变异可能影响自闭症患者大脑神经环路的功能和连接性[25]。因此，早期SERT功能紊乱会对大脑的发育造成影响。

3.2 SERT对感觉形成的影响 自闭症患者普遍存在感觉功能异常，目前已列为自闭症诊断标准中的一项[26]。大量动物实验证实，5-HT能影响感觉功能发育，研究大多是单一的感觉(视觉、听觉、躯体感觉)，而对多感觉功能的研究较少。Gogolla等发现，BTBR T～(+)tf/J小鼠小岛叶皮质中多感觉整合能力受损，而早期给药物能逆转这种改变[27]。多感觉功能通过多种感觉通道扩大信息的整合，可以探测神经元的连接性。Siemann等[28]应用SERT基因变异Ala56小鼠模型进行研究，发现自闭症中5-HT功能紊乱会影响多感觉的加工，从而改变神经元的连接性，该实验揭示了5-HT、多感觉功能与自闭症间的潜在联系。SERT在感觉功能的发育中扮演重要角色，尤其是躯体感觉系统。Schauder等[29]发现，触觉高反应的增加与高表达的SLC6A4基因型5-HTTLPR(rs25531)相关，该研究提示增强自闭症患者SERT的功能能够影响躯体感觉的加工。感觉和多感觉网络是感知觉和认知功能形成的基础，因此感觉功能发育不良会影响更高级的功能形成。自闭症患者存在躯体感觉的异常。在发育期，通过改善SERT的功能可促进感知觉和前额叶皮质的发育。因此，通过改变突触前神经元SERT表达或增加SERT活性来改善自闭症患者感觉功能是可行的。

3.3 SERT对行为活动的影响 整合素β3基因可与SERT共同作用来调节5-HT水平。Carter等的研究表明，老鼠缺少整合素β3可影响脑和血5-HT水平，从而表现为社交记忆缺陷以及重复刻板的行为[30]。若SERT缺失或活性降低，会导致细胞外的5-HT水平升高，而细胞内的5-HT水平降低，从而影响5-HT的正常功能。通过改变SERT的表达或活性可影响行为活动。Jaiswal等对印度人进行研究，发现SLC6A4基因多态性3′UTRSNP(rs3813034)可调节自闭症的5-HT水平及部分行为活动，但由于自闭症的病因较为复杂，猜测可能通过基因来作为靶点治疗自闭症的作用比较小[23]。

参考文献：

[1] Posar A, Resca F, Visconti P. Autism according to diagnostic and statistical manual of mental disorders 5(th) edition: The need for further improvements[J]. J Pediatr Neurosci, 2015,10(2):146-148.

[2] Witteveen JS, Middelman A, van Hulten JA, et al. Lack of serotonin reuptake during brain development alters rostral raphe-prefrontal network formation[J]. Front Cell Neurosci, 2013,7:143.

[3] Kepser LJ, Homberg JR. The neurodevelopmental effects of serotonin: a behavioural perspective[J]. Behav Brain Res, 2015,277:3-13.

[4] Schain RJ, Freedman DX. Studies on 5-hydroxyindole metabolism in autistic and other mentally retarded children[J]. J Pediatr, 1961,58(3):315-320.

[5] Rossignol DA, Frye RE. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis[J]. Mol Psychiatry, 2012,17(3):290-314.

[6] Zhang WQ, Smolik CM, Barba-Escobedo PA, et al. Acute dietary tryptophan manipulation differentially alters social behavior, brain serotonin and plasma corticosterone in three inbred mouse strains[J]. Neuropharmacology, 2015,90:1-8.

[7] Daly E, Ecker C, Hallahan B, et al. Response inhibition and serotonin in autism: a functional MRI study using acute tryptophan depletion[J]. Brain, 2014,137(Pt 9):2600-2610.

[8] Boccuto L, Chen CF, Pittman AR, et al. Decreased tryptophan metabolism in patients with autism spectrum disorders[J]. Mol Autism, 2013,4(1):16.

[9] Migliarini S, Pacini G, Pelosi B, et al. Lack of brain serotonin affects postnatal development and serotonergic neuronal circuitry formation[J]. Mol Psychiatry, 2013,18(10):1106-1118.

[10] Mosienko V, Beis D, Pasqualetti M, et al. Life without brain serotonin: reevaluation of serotonin function with mice deficient in brain serotonin synthesis[J]. Behav Brain Res, 2015,277:78-88.

[11] Schwartz CE. Aberrant tryptophan metabolism: the unifying biochemical basis for autism spectrum disorders[J]. Biomark Med, 2014,8(3):313-315.

[12] Oblak A, Gibbs TT, Blatt GJ. Reduced serotonin receptor subtypes in a limbic and a neocortical region in autism[J]. Autism Res, 2013,6(6):571-583.

[13] Wang CC, Lin HC, Chan YH, et al. 5-HT1A-receptor agonist modified amygdala activity and amygdala-associated social behavior in a valproate-induced rat autism model[J]. Int J Neuropsychopharmacol, 2013,16(9):2027-2039.

[14] Beversdorf DQ, Nordgren RE, Bonab AA, et al. 5-HT2 receptor distribution shown by[18F] setoperone PET in high-functioning autistic adults[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2012,24(2):191-197.

[15] Smith RM, Banks W, Hansen E, et al. Family-based clinical associations and functional characterization of the serotonin 2A receptor gene (HTR2A) in autism spectrum disorder[J]. Autism Res, 2014,7(4):459-467.

[16] Gadow KD, Smith RM, Pinsonneault JK. Serotonin 2A receptor gene(HTR2A) regulatory variants: possible association with severity of depression symptoms in children with autism spectrum disorder[J]. Cogn Behav Neurol, 2014,27(2):107-116.

[17] Amodeo DA, Rivera E, Cook EJ, et al. 5HT2A receptor blockade in dorsomedial striatum reduces repetitive behaviors in BTBR mice[J]. Genes Brain Behav, 2017,16(3):342-351.

[18] Amodeo DA, Rivera E, Dunn JT, et al. M100907 attenuates elevated grooming behavior in the BTBR mouse[J]. Behav Brain Res, 2016,313:67-70.

[19] Rose′Meyer R. A review of the serotonin transporter and prenatal cortisol in the development of autism spectrum disorders[J]. Mol Autism, 2013,4(1):37.

[20] Gould GG, Burke TF, Osorio MD, et al. Enhanced novelty-induced corticosterone spike and upregulated serotonin 5-HT1A and cannabinoid CB1 receptors in adolescent BTBR mice[J]. Psychoneuroendocrinology, 2014,39:158-169.

[21] Nakamura K, Sekine Y, Ouchi Y, et al. Brain serotonin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism[J]. Arch Gen Psychiatry, 2010,67(1):59-68.

[22] Coutinho AM, Oliveira G, Morgadinho T, et al. Variants of the serotonin transporter gene (SLC6A4) significantly contribute to hyperserotonemia in autism[J]. Mol Psychiatry, 2004,9(3):264-271.

[23] Jaiswal P, Guhathakurta S, Singh AS, et al. SLC6A4 markers modulate platelet 5-HT level and specific behaviors of autism: a study from an Indian population[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2015,56:196-206.

[24] Wassink TH, Hazlett HC, Epping EA, et al. Cerebral cortical gray matter overgrowth and functional variation of the serotonin transporter gene in autism[J]. Arch Gen Psychiatry, 2007,64(6):709-717.

[25] Muller CL, Anacker AM, Veenstra-Vanderweele J. The serotonin system in autism spectrum disorder: from biomarker to animal models[J]. Neuroscience, 2016,321:24-41.

[26] Marco EJ, Hinkley LB, Hill SS, et al. Sensory processing in autism: a review of neurophysiologic findings[J]. Pediatr Res, 2011,69(5 Pt 2):48R-54R.

[27] Gogolla N, Takesian AE, Feng G, et al. Sensory integration in mouse insular cortex reflects GABA circuit maturation[J]. Neuron, 2014,83(4):894-905.

[28] Siemann JK, Muller CL, Forsberg CG, et al. An autism-associated serotonin transporter variant disrupts multisensory processing[J]. Transl Psychiatry, 2017,7(3):e1067.

[29] Schauder KB, Muller CL, Veenstra-Vanderweele J, et al. Genetic variation in serotonin transporter modulates tactile hyperresponsiveness in ASD[J]. Res Autism Spectr Disord, 2015,10:93-100.

[30] Carter MD, Shah CR, Muller CL, et al. Absence of preference for social novelty and increased grooming in integrin beta3 knockout mice: initial studies and future directions[J]. Autism Res, 2011,4(1):57-67.