神经内分泌癌的临床特点

邱梦君，熊枝繁，孙文佳，谢涛，李莹，陈仁旺，杨盛力

(1华中科技大学同济医学院附属梨园医院，武汉 430077；2湖北省肿瘤医院；3华中科技大学同济医学院附属协和医院)

神经内分泌肿瘤(NENs)是一种罕见的癌症，可发生于全身许多器官和组织，低分化NENs命名为神经内分泌癌(NEC)，高分化NENs命名为神经内分泌瘤[1]。NEC恶性程度高，预后不良，诊断率较低，术前活检及免疫组化检查可提高诊断率，是目前诊断NEC的金标准。由于NEC临床较少见，现阶段的流行趋势、临床特征以及防治状况并不是很清楚，为了进一步提高NEC的诊断准确率，实现对患者的有效治疗，本研究对湖北省肿瘤医院近6年间收治的NEC患者临床资料进行回顾性分析，并总结其临床特点。

1　资料分析

选取2011年1月～2017年7月湖北省肿瘤医院收治并经病理确诊的NEC患者231例，男150例，女81例；患者年龄(部分资料缺失)普遍偏高，发病人群主要为中老年，发病年龄25～80(58.02±11.45)岁，其中25～30岁6例(2.7%)、31～40岁11例(4.9%)、41～50岁41例(18.1%)、51～60岁69例(30.5%)、61～70岁67例(29.6%)、>70岁32例(14.2%)。病变分布在肺82例(35.50%)、胃40例(17.32%)、直肠24例(10.39%)、胰腺18例(7.79%)、子宫颈14例(6.06%)、乳房12例(5.19%)、食管11例(4.76%)、鼻咽7例(3.03%)、肝脏6例(2.60%)、结肠5例(2.16%)、十二指肠3例(1.30%)、前纵膈3例(1.30%)、胆囊2例(0.87%)、膀胱1例(0.43%)、肾脏1例(0.43%)、牙龈1例(0.43%)、肛管1例(0.43%)。病理学(部分资料缺失)显示，突触素(Syn)阳性率91.74%(200/218)，CD56阳性率85.94%(165/192)，嗜铬素A(CgA)阳性率78.69%(144/183)，广谱细胞角蛋白(PCK)阳性率93.81%(106/113)；Ki-67表达+149例，其中Li>50%者116例，大部分在70%～90%。91例发生转移，其中淋巴结转移64例(27.71%)、肝脏转移21例(9.09%)、其他部位转移6例(2.60%)。

2　 讨论

NENs是一组来源于肽能神经元或具有神经内分泌分化特性(产生肽类激素或具有神经内分泌标志物)的肿瘤。NENs通常来源于易产生异质性肿瘤的器官，较显著特点为能分泌和储存相关的肽和神经胺。NENs可发生于各个年龄段，但较少发生在儿童和青少年，一般为中老年患者，通常男性多于女性。

神经内分泌细胞遍布人体多个部位，如支气管、肺、胃肠道、肝脏、胆囊、胰腺、子宫、乳房、膀胱、肾脏，甚至牙龈、肛管以及其他罕见部位，其中约70%好发于支气管-肺区域和消化系统[2]。本研究发现，231例NEC患者病变部位在肺、胃、直肠所占比例最多，这与以往报道一致。肺部NEC好发于有长期吸烟史的老年患者，临床症状表现为咳嗽、咳痰、痰中带血，部分合并胸痛及发热等，CT上主要表现为边界不规则的结节或肿块影，可见分叶，呈中度均匀强化或不均匀强化，伴不均匀的坏死及钙化[3]。肺NEC在浸润性肺癌中占20%～25%，包括小细胞NEC和大细胞NEC，大细胞NEC的发病率很低、侵袭性较强，其恶性程度和预后非常不容乐观，早期诊断及治疗对生存预后意义重大。胃肠道NEC起源于消化道的胺前体摄取与脱羧酶细胞[4]，主要临床症状为腹部不适、胀痛、解黏液血便等消化不良表现，据美国SEER数据库资料显示，胃肠道神经内分泌肿瘤最好发于小肠，其次为直肠、结肠、胃、不确定部位[5]。然而，在韩国直肠才是胃肠道神经内分泌瘤最好发的部位，其次是胃、胰腺、结肠、小肠、肝脏、阑尾和胆囊[6]。我国胃肠道NEC好发部位与韩国相似，但由于生活、地域、饮食环境等不同，还是存在差异性。B超、CT及MRI检查是消化系NEC常规的影像学检查手段。在本研究中，宫颈NEC发病率仅次于肺和胃肠胰腺。

本研究中有64例患者发生了淋巴结转移，21例患者发生肝脏转移，而在既往报道现象中，转移性肝脏NEC较为多见，但原发性肝脏神经内分泌肿瘤(PHNET)十分罕见，约占所有神经内分泌肿瘤的0.3%[7]。目前，PHNET发病率有逐渐上升的趋势，与一般神经内分癌不同，PHNET发病率无性别差异，年龄大概在40～50岁，通常好发于肝右叶[8]，且因肝脏血供丰富，其更容易发生血管侵犯而不是远处转移[9]。其诊断依赖于病理表现和免疫表型，同时必须严格排除肝外原发病灶且经过全面的检查和长期的随访[10]。

对于NEC的临床分型，早期可在光学显微镜下对病变组织的癌细胞进行特征性分析，目前还需结合免疫组化技术对其进行诊断。Syn可用于标记神经性和上皮性的NENs，是NENs的特征性标志之一。CgA是一组可溶性酸性蛋白，属于酸性糖蛋白家族，主要用于标记神经内分泌细胞及其来源的肿瘤。CD56并非细胞质内的神经内分泌颗粒，但属于神经细胞黏连分子的一种，是免疫球蛋白超级家族成员，是膜结构相关分子，免疫组化有利于检出固相的膜结构相关抗原[11]，其介导同质细胞黏附，在神经内分泌组织及其来源的肿瘤中可见特异性表达。本研究显示，Syn、CgA、CD56阳性率分别为91.74%、78.69%、85.94%，此结果与既往报道[12,13]一致。CD56、CgA和Syn虽同为神经内分泌标记物，但病理数据提示其在阳性表达率有一定差异，分析原因可能与肿瘤的异质性、抗原性质、抗体的种类及检测方法等有关。相对于其他内分泌标志物，CgA的表达相对较低。Mirkin 等[14]认为，CgA水平与NTC特异性不高，因其在多种疾病中均可表达，而Helpap等[15]认为肿瘤的恶性程度与CgA呈负相关，对NEC的诊断检测CgA mRNA要更精确可靠。因此，本研究中CgA表达相对较低是可以解释的。此外，有文献[16]指出Syn的特异性不如CgA，因此临床上常同时应用于NEC。本文结果显示，PCK阳性率为93.81%，但在其他神经内分泌肿瘤中其报道较少，其作用及意义有待进一步验证。此外，Ki-67表达+有149例，大部分在70%～90%。Ki-67指数反映肿瘤的增殖活性，肿瘤恶性程度越高，其数值越大，Pape等[17]研究提示Ki-67指数与NEC患者生存率及预后有关。

总之，NEC好发于中老年男性，好发部位为肺、胃、直肠和子宫颈，容易发生淋巴结转移，可通过检测Syn、CgA、CD56提高检出率。

参考文献：

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