中药现代化的模式与思考＊

姜程曦，秦宇雯，赵 祺，李校堃

（1.温州大学生命科学研究院 温州 325035；2.温州医科大学药学院 温州 325035）

我国中药历史悠久，资源丰富，种类繁多，已查明现有中药资源种类已达12807种，其中药用植物11146种，药用动物1581种，药用矿物80种[1]。中药现代化就是传统中药与高科技“嫁接”，遵守严格的规范标准，研究出优质高效、安全稳定、质量可控、服用方便，并具有现代剂型的新一代中药[2]。中药现代化需要以现代科技为动力，充分利用我国中药资源优势、市场优势和人才优势，构筑以企业为主体的国家中药创新体系[3]。本文主要从中药材现代化、饮片现代化、提取物现代化、制剂现代化四个方面综述中药现代化，为促进中药产业健康发展，实现中药现代化、标准化、产业化国际化奠定基础。

1 中药材现代化

广义上讲，中药现代化包括中药材、饮片、提取物、制剂的现代化。其中，中药材现代化是前提和基础。由于中药材在不同程度上存在种质不清、种植和采集技术不规范、野生资源破坏严重等问题[4]，导致药材质量参差不齐，难以实现中药材生产产业化及现代化。因此要确保中药材现代化，要从药材品种标准化，药材的种植、栽培、采收和加工标准化，药材仓储现代化三个方面着手。

1.1 中药材品种标准化

中药现代化应首先从源头中药材质量抓起。我国地大物博，自然资源非常丰富，品种十分复杂，同物异名和同名异物的现象非常严重[5-7]，例如：黄精又名老虎姜，鸦胆子又名苦参子；南沙参与北沙参，肉豆蔻与草豆蔻。出现同物异名和同名异物的现象，一部分原因是种质资源不清楚，需要建立一系列的鉴别方法，从性状鉴别到理化鉴别到分子鉴别等，从而实现药材品种的标准化。因此，若想提高药材质量，就必须从源头抓起，要对药材进行全成分研究及种质研究，不能单纯追求有效成分。现在国内部分地区已开展药材种植园，例如云南省开展的“云药之乡”认定工程取得了非常好的成效[8]。

确定药材品种，实现品种标准化，应在发掘整理祖国药学古籍的基础上，仔细查考各类本草，根据疗效来确定，并由国家检验机构予以认定并公告，防止由于物种混乱人为造成的质量事故。同时需要建立种质资源库，保护濒临灭绝及退化品种，大力倡导对野生稀有品种的保护，加大人工种植投入力度，对分布散、规模小的药材进行抢救及建立基地，从而提高药材质量，实现中药材现代化。

1.2 中药材的种植，栽培，采收标准化

中药材本身由于质量受产地、土壤、生长环境、采收季节、土质气候等生态条件的影响[9]，不同来源的同一药材成份差异很大，其理化性质及化学成分的分布与含量也存在差异，其理化性质及化学成分含量差异也不同，造成药材质量的不可控制性；其次，人工种植的药材由于环境的变化和生长条件的改变，其有效成分及含量也会发生一定的改变，从而导致药材疗效降低；人工种植中，由于有机农药、化肥等的使用，使得中药材中的重金属、农药等残留物含量增加[10]，使中草药污染严重，必然导致中药材的质量降低。

因此，为确保人类健康，促进中药产业发展，实现中药现代化，促进国民经济发展，促使中药走进国际市场，实现国际化，建议：①建立中药材规范化生产基地，进行中药材生产质量管理认证，生产优质、稳定的中药材；②严格按照药典要求，对药材进行重金属含量测定、有机氯类农药残留量测定、氮含量测定，以控制和防止污染严重的药材进入生产环节和使用过程；③在建立药材标准的基础上，还应有药材含量标准。只有药材标准，而无药材含量测定，将给药品质量标准化带来困难，无疑使后面的GMP、GSP如同虚设。可采用新技术，如色谱指纹图技术、薄层扫描法、气相、液相等对药材的含量进行测定；④为保证药材的优良质量，应对药材种子实行标准化管理，防止栽培过程中由于人为因素导致物种变异从而产生的药效差异。

1.3 中药材仓储现代化

仓储是物流系统的基础设施，是流通的控制中心。而仓储期间的养护是中药材整个物流体系中最关键的技术。因此，实现中药材仓储现代化，是实现中药材现代化非常重要的最后一步。仓储专家徐文彩认为，中药材物流是产区分散、多品种、小批量、多分次的精益物流，而现阶段中药材仓储技术落后，无相应规范可循，这将给中药材仓储带来极大隐患[11]。现代化的科学仓储方法不仅能满足中药材杀虫、防霉、防变色、品质保持的要求，也能减少综合贮存成本，提高药材的整体质量。

中药材流通具有一定的特殊性，故中药材对仓储技术的要求就更为严格，国家应对硫磺熏蒸、磷化铝熏蒸等不规范行为加大监管力度。同时，可以借鉴烟草行业的成功经验，将气调贮存技术应用到中药仓储过程中。气调贮存[12]是一种通过充加氮气或二氧化碳等气体，或放置气调剂，改变贮存环境的气体组分，将贮存环境调控在低氧状态，以杀灭害虫和好氧性霉菌，达到防治害虫、防止霉变、防止氧化变色和保持产品品质的一种贮存养护技术，旨在改变药材贮存安全，保持药材品质，降低综合存储成本，减少产品损耗。气调贮存作为一种绿色、安全、环保、节能的新型贮存技术，在中药材仓储领域可以发挥相应的优势，适合在中药材仓储领域推广应用。

2 中药饮片现代化

2.1 中药炮制现代化的意义

中药饮片是中药材按照中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后的，可直接用于中医临床治疗疾病和中药制药行业生产中成药的有效药物，是中医治病的物质基础[13,14]。中药炮制是联结中药原药材与中药应用的必不可缺的桥梁，中药现代化离不开中药炮制的规范化发展，中药炮制的规范化生产是保证中药饮片、中药制剂质量最基本、最重要的环节，因此，加强中药炮制工艺规范化和饮片质量标准化实验研究，制定炮制工艺的规范化标准；加强中药炮制法律规范的制定；加强中药炮制的规范化生产，按GMP要求生产出符合现代化要求的中药饮片[14]。

2.2 中药饮片生产中的问题及建议

中药饮片生产中存在的主要问题[13]：①饮片生产原料药材来源混乱；②饮片生产工艺不规范，缺乏科学可控的饮片质量评价标准；③饮片生产专业化、规模化程度低，制约饮片行业的发展；④饮片生产行业科技队伍力量薄弱，行业发展缺乏科技支撑。因此，为促进中药饮片产业发展，实现中药饮片现代化，促使中药走进国际市场，实现国际化，建议：①建立药材规范化基地，提供质量稳定的原料来源；②通过系统的化学成分和机制研究，做到效应成分、机制基本清晰，为质量控制提供基础和依据；③建立多成分含量测定，指纹图谱（HPLC及TLC），近红外旁线/在线等多种现代分析技术集层的全过程质量控制体系；④通过展开大规模的询证医学及真实世界研究，验证所建立质量控制体系的科学性和可靠性。⑤完善中药饮片技术标准，加快实施GMP认证步伐；⑥完善中药饮片的相关法律制度，加强注册管理与查处力度；⑦整合药企资源，强化中药饮片市场的质量控制链；⑧加强中药饮片各个环节的监督管理，严格依法治理[16]；⑨建立饮片生产追溯管理二维码：采购管理，物料请验，物料检验与放行，物料入库，成品待分装品请验，待分装品检验与放行，成品待分装入库，饮片分装与入库，成品放行，销售管理。

2.3 中药饮片现代化的技术手段

目前，中药炮制加工过程很多都是靠传统经验，急需将其经验数据化。因此采用高新技术是中药饮片行业趋势，也是企业生存发展的必由之路。采用高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）、超高效液相－质谱串联法（UPLC-MS）等技术手段以及代谢组学的研究方法均被应用于检测炮制前后成分的改变，制定炮制前后的鉴别标准，为中药更好地开发和利用提供理论基础[16]。吸收和借鉴国内较先进的中药饮片研究成果，增加质量控制内容如：形状、鉴别、检查、浸出物、含量测定等，提高中药饮片技术含量与可控性，从而推动中药饮片现代化进程[17]。

3 中药提取物现代化

3.1 中药提取物对中药现代化的重要意义

中药提取物是一种融入现代医药新技术的新兴中药产品，通过先进的技术对中药材或饮片进行深加工，所得中药产品可作为中药原料药之一[18]。推动中药产业现代化发展的关键在于原料药生产的规范化与质量标准化。

但目前，中药材和饮片的生产受品种、产地、气候、环境、采收加工方法等影响，其质量难以保证稳定和可控，进而影响到中成药的质量。而具有相对明确药效物质基础、质量标准严格的中药提取物将为我们提供一个中药质量稳定和可控的科学方法[19]，从而促进中药现代化发展。中药提取是中药生产过程的一个重要环节，采用先进技术促进中药提取物产业化是中药现代化的关键一步，也是中药技术创新的重要任务。

3.2 中药提取物现代化的现状

根据国际市场药用植物提取物的使用状况和国内中药现代化近十几年来的大量研究基础。中药现代化的研究重点应是经过分离和纯化的多组分中药提取物。中成药多为复方，而复方的质量往往不能用1-2个指标来评价，在提取过程中，中药提取物在最大程度上保留了活性成分的数目和质量。这在一定程度上反映了中药各组分的协同作用，同时，它反映了中医辨证论治，即根据不同的临床需要，相同的药材，采用不同的提取技术，选择性提取有效部位或改变各自的含量比例，生产不同的提取物。

因此，制定符合特定需要的中药提取物科学合理的标准，不仅可以保证中成药质量的稳定和可控，而且可以保证GMP生产的真正实施，如不同批次的药材之间的提取率。解决了GMP生产引起的物质不平衡问题[20]。近年来，中药提取物的比例越来越高，但目前中药提取技术仍是中药现代化的瓶颈之一。中药提取技术的进步始于提取设备的进步。中成药的稳定性和均匀性在于制造过程的可控性。中药提取技术必须以质量，稳定和控制为基础。中药工程参数是中药提取过程的关键。要加强对中药产品质量标准的认识。这是真正符合国际标准的中医药的重要组成部分[21]。为了避免市场混乱，有必要对颗粒和中草药提取物进行标准化管理。2015年版《中国药典》的实施将提高药品质量的可控性。中药的生产必将在过程控制和质量可追溯性的严格方向上发展。中药的提取和分离出现了许多新的工艺，可以降低成本，提高纯度。提高有效成分的产量，技术上提升中药产品水平，使中药走向科技，精细化，工业化的方向，使中药适应世界医药现代化的发展趋势，实现中国中药产业的快速发展。

3.3 中药提取物现代化的发展趋势

中药提取物产业化是中药进入国际市场的需要。这是中药现代化和新兴产业培育的需要[22]。目前的问题是，新技术的研究和开发仅限于单一风味药物，中药复方的提取应加强。研究适应性和有效性；理解提取机制、定性解释或推测需要足够和必要的证据支持；大多数技术还不够成熟，缺乏足够的试点和工业数据支持，需要进一步加强。各种提取方法各有优缺点。目前，国内尚无理想的中药提取方法，主要是单一提取技术的发展、不同提取技术的整合和比较研究。对分离、综合研究等技术缺乏足够的重视和重视。此外，还有多种中药提取技术。应考虑药效学、药理学、技术、工程学、经济学、环境保护和回收等方面。理想的中药提取工艺应具有提取效率高、活性成分损失小、提取液临床疗效好、质量稳定、工艺简单、连续自动操作、提取时间短、经济、绿色、环保等优点。

4 中药制剂现代化

中药制剂是在中医药理论指导下，以中医方剂为基础，中药材或饮片为原料，通过前处理和（或）提取、分离、纯化获得半成品，经药剂学方法加工制成符合一定要求和形式，可直接用于预防、保健、治疗的各种剂型[23]。相对于西药而言，传统中药存在化学成分复杂、有效成分不明确、服用剂量大等缺陷，阻碍了中药制剂向国际前进的步伐。近年来，随着中药活性成分分离和提取技术的发展，许多中草药中的活性单体被确认，将药物新剂型和新技术应用开发于更为安全、有效、可靠、稳定的中药活性单体制剂，更有利于推进中药制剂现代化。只有研制新型中药制剂，并建立高水平质量标准，中药制剂才能在国际医药市场上占有份额并谋求发展。

4.1 中药制剂新剂型研究

4.1.1 中药缓控释制剂及靶向制剂

纳米粒：纳米粒主要以低毒、无副作用、生物相容性好的高分子化合物作为载体材料，ChellampillaiB[24]等用沉淀法制备了穿心莲内酯丙烯酸树脂纳米球。经验证，在同等给药剂量下，穿心莲内酯纳米球血药浓度曲线下面积和最大血药浓度较穿心莲内酯混悬液分别提高了2.2倍和3.2倍，相对生物利用度提高了121.53%。LiQ等[25]采用乳化/挥发法制备了丹参酮聚乳酸纳米粒用于治疗肝癌。实验显示注射丹参酮纳米粒后，丹参酮的消除半衰期显著延长，药物清除减慢，并且表明纳米粒可以被动靶向于肿瘤组织。Fan Junjun[26]等以壳聚糖和羟基磷灰石的混合物作为载体制备了淫羊藿苷纳米球用于骨修复，体外释放试验显示淫羊藿苷从纳米球中释放缓慢，具有缓释作用。

纳米粒属于胶体分散系统，其纳米级别的粒径有助于改变药物在体内的药物代谢动力学行为，包括促进药物吸收，降低药物清除率，缓控释作用及被动靶向等[24,5,27,28]。目前，有的中药活性单体在使用时存在吸收差，半衰期短，生物利用度不高等问题，纳米粒制剂可以有效解决此类问题[29,30]，中药纳米粒制剂的研究是中药现代化发展的重要方向之一。

聚合物胶束：以两亲性的高分子化合物作为载体的新剂型，具有“核-壳”结构的胶束，可将药物包裹在其中，是目前研究的较为热门的药物传递系统。LiH[31]等以普流尼克P105作为高分子载体，通过薄膜法制备了雷公藤甲素胶束，研究发现注射雷公藤甲素胶束后，雷公藤甲素在靶器官卵巢中的浓度显著提高，表明胶束具有被动靶向的作用。

胶束因其独特的“核-壳”结构，其亲水性的外壳不仅可以增加胶束微粒与体液间的相容性，提高药物的溶解度，促进药物吸收，延长药物在体内的停留时间，使具有长循环效果[32,33]，还可以保护包裹在内核中药物不被体液中的各种酶降解[34,35]，保持药物活性。不同的药物可以同时包载于同一胶束中，制成复方制剂[36]，利于联合用药。

原位凝胶：一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂[37-40]。Lai J Y[39]等经过体外释放实验表明，毛果芸香苷原位凝胶随着其明胶的逐步降解，可以持续缓慢释放毛果芸香苷至14天。Chen E[40]等制备了小柴胡温度敏感型原位凝胶，实验表明，小柴胡原位凝胶可以持续发挥退烧作用至24 h，而小柴胡溶液仅能作用4-6 h。

其突出特点是不经过肝脏而直接吸收进入血液循环系统，有效地避免了首过效应，原位凝胶剂作为一种新型的药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，也可作为中医急症用药的一种中药新剂型[41-43]。

4.1.2 注射剂

中药注射剂是指以中医药理论为指导、采用现代化科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效成分，可供注入体内的制剂[44]。中药注射剂是传统中药和现代科技结合的产物，改变了传统中药的给药途径，使中药能运用到现代急诊中、是中药走向现代化的重要途径之一。其具有起效快、避免消化道吸收、生物利用度高的特点。相关研究表明现代急诊常用中药注射液包括醒脑静注射液、舒血宁注射液、生脉注射液等，临床疗效较好。中药注射液在针灸穴位注射方面也运用广泛[45-47]，穴位注射黄芪注射液、当归注射液、红花注射液对糖尿病周围神经病变、盆腔炎和颈椎病均有明显疗效。

4.1.3 中药配方颗粒

中药配方颗粒为中药剂型现代化在中药原有的汤剂、丸剂、散剂、膏方的基础上，又增加新式剂型，是对传统中药饮片应用形式的突破，近年来在临床上得到了广泛的应用[48]。蔡乐[49]等优选出茜草配方颗粒的最佳提取工艺，并对其进行药效学的研究，结果发现多数中药配方颗粒与传统中药饮片的汤剂或丸剂效果没有显著差别。当前，中药配方颗粒发展面临的一个重大挑战就是缺少统一标准[50,51]。给市场监管和临床应用带来很大不便，也阻碍了中药配方颗粒产业的进一步发展。中药配方颗粒相比传统饮片优势之一就是稳定、可控，便于通过标准化管理、保障质量[52]。因此，应充分发挥中药配方颗粒本身的优势，尽快建立统一的中药配方颗粒产品质量标准和生产质量管理规范，推动中药配方颗粒产业的健康快速发展。

中药现代剂型的研究历史较短，缺少大量的生物效应和临床疗效的数据支持。中药现代剂型研究首要目的是要获得更加安全、可靠、适应性强、疗效更好的中药制剂，因此需要各类新型材料和新技术的结合应用，其中制剂成型工艺、药物药理机理的研究尤为重要；评价和验证成型制剂性能，需要完善的体内外评价方法，但是成分的繁杂致使中药现代剂型的研究无法获得设计所需的完整动力学参数，从理论上比较难以指导中药现代制剂的设计，继而难以建立中药现代制剂质量控制和体内外评价方法，这是目前中药现代剂型发展急需突破的瓶颈。其中中药缓控释机制多组分的同步释放、经皮给药制剂材料和新技术的选择和进一步研究、中药注射剂的安全性以及中药配方颗粒药效性能研究和其统一标准的制定也是需进一步探讨的难题。中药现代制剂系统药动学研究需进行不同模式的尝试，不断推陈出新，获得理想、经济、实用的评价方法，为其系统的深入研究提供参考。

4.2 中药制剂的质量稳定均一性问题

中药制剂质量的稳定均一性是保证临床用药安全有效的基础。目前，我国中药制剂的质量参差不齐，不同生产厂家的同一中药制剂、同一生产厂家同一中药制剂，甚至同一厂家同品种的不同批次之间的中药制剂质量差异都较大，达不到稳定均一。因此，混批投料逐渐成为大家研究的重点方面之一。金樟照等[53]将原料勾兑应用到中药注射液指纹图谱中，比较了原料勾兑前后指纹图谱技术参数的影响，发现勾兑后的注射液较为实用。周跃华[54]建议，对单煎与混煎疗效无明显影响的中药复方新药可采用提取物混批勾兑投料的方式，而对适合群药混煎者采用多批药材调配等方式，通过对多批药材的混合调配，可提高不同批次中药新药质量的稳定性与均一性。

中药制剂品种繁多、疗效独特，其质量优劣直接关系到人体的健康与生命安全。保证中药制剂的质量稳定均一，不仅确保了临床用药安全性和有效性，也能促进中药制剂的发展。中药制剂的质量均一性除了与药材种植和混批投料有关外，与饮片生产、制剂工艺、生产设备、质量标准等各个环节紧密相关。充分运用现代科学与技术，加强中药制剂基础性相关研究，规范中药材种植管理、饮片生产管理，加强制药设备制造标准，完善质量控制评价标准，才能逐步实现中药制剂质量均一稳定，从而推进我国中药产品的现代化和国际化。

5 结语

中药现代化，包括中药材现代化、中药饮片现代化、中药提取现代化、中药制剂现代化四个方面。中药材现代化建设是中药现代化的源头，可建立种质资源库和中药材GAP抚育基地，采用绿色、安全、环保、节能的气调贮存法储藏中药材，从而提高并保证药材质量。中药饮片现代化建设首先要制定中药炮制工艺规范化标准和饮片的质量标准，实施GMP认证；制定中药炮制及饮片的相关法律规范；整合药企资源，强化中药饮片市场的质量控制链；建立饮片生产追溯管理二维码。中药提取物现代化建设应考虑药效学、药理学、技术、工程学、经济学、环境保护和回收等方面，要达到提取效率高、活性成分损失小、提取液临床疗效好、质量稳定、工艺简单、连续自动操作、提取时间短、经济、绿色、环保等目标。中药制剂现代化建设要充分运用现代科学与技术，加强中药制剂基础性相关研究，规范中药材种植管理，饮片生产管理，加强制药设备制造标准，完善质量控制评价标准，才能逐步实现中药制剂质量均一稳定，获得更加安全、可靠、适应性强、疗效更好的中药制剂。综上所述，中药现代化的发展，需要传统中药与高科技“嫁接”，需要院校、企业、政府等多方合作共同为建立国际认可的中药生产标准规范体系努力，从而推进我国中药产品的现代化、标准化、国际化进程。