聚合物胶束脑靶向给药系统的研究

阚 默，陈锡俊，兰兴成，石晓征，曲晓波

（长春中医药大学，长春 130117）

近年来全球人口老龄化，随着脑类、神经类疾病的发病率不断增加，对开发脑病治疗，诊断和预防剂的要求日渐增加。血脑屏障（BBB）是保护大脑毛细血管的独特调节系统，可阻止血液中超过98%的小分子与几乎100%的大分子进入中枢神经系统（CNS）[1]，在保护脑部不受到外界侵扰的同时也使脑内药物传递受到限制。尽管神经科学取得了重大进展，但由于存在生理性低渗透屏障，许多潜在的治疗药物被阻止进入CNS。因此，众多研究[2-4]关注于利用BBB自身的特性，开发新型药物制剂，纳米材料系统等复杂方法正在迅速发展，以纳米材料作为载体，通过胞吞作用进入大脑毛细血管内皮细胞，向CNS输送药物，在无损伤的前提下跨越BBB起到治疗的作用。 本文主要综述聚合物胶束作为脑靶向纳米给药系统的研究进展。

1 聚合物胶束的结构与特点

聚合物胶束是具有双层膜的纳米尺寸囊泡系统，由两亲性嵌段共聚物（亲水-疏水）[5]组成，颗粒直径为1～1 000 nm。聚合物胶束的核心可用于包封亲水性药物，而共聚物膜的双层可以递送疏水性药物。聚合体胶束与脂质体结构类似，主要区别是聚合物胶束外部双层由两亲性共聚物组成，其分子量高达100 kDa，而脂质体的分子量大多数低于1 kDa。聚合物胶束囊泡的膜更厚于脂质体，可以提供更好的耐用物理屏障，保护封闭的药物。当用于药物递送时，更坚固且更少渗漏的聚合物胶束囊泡可以改善药物循环时间和防止药物不受控制释放[6]。聚合物胶束能装载大量小分子疏水性药物，对于大分子如核酸和蛋白质也可通过其电荷之间的相互作用载入其中。典型例子是将带负电荷的DNA并入聚合物胶束的内核中，通过带正电荷的离子相互作用，并使用载体聚合物嵌段如聚（L-赖氨酸）实现[7]。在临床试验中，由于治疗脑病的药物具有水溶性差、生物利用度低等特点，所以用聚合物胶束进行包裹。聚合物胶束纳米给药载体系统是多功能结构，可以负载更多的药物，具有良好的递送和可调控释放的能力。当用于药物递送时，聚合物胶束不仅可以提供良好的耐用物理屏障，防止药物的泄露，还可以改善药物循环时间和防止药物不受调控释放。因此，聚合物胶束作为纳米结构生物材料具有巨大潜力，对于未来的体内药物递送和诊断成像的应用提供了帮助[8]。

2 聚合物胶束的靶向机制

2.1 聚合物胶束的被动靶向机制 聚合物胶束被动靶向是通过正常生理过程选择性地积集、运送至肝、脾、肺等器官，达到提高药效、降低不良反应的靶向目的。其颗粒直径为1～1000 nm，最小的毛细血管内径约4 um，聚合物胶束很容易通过，可经静脉注射被网状内皮系统吸收，同时主要分布于肝（60%～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），少量进入骨髓[9]。聚合物胶束要实现在体内药物靶向释放，必须具备以下3个属性：1）粒径的大小。聚合物胶束的优点是载体尺寸的简单和精确控制。在药物靶向通过血液中，聚合物胶束的粒径范围在10～100 nm之间是最合适的，这种大小的载体可以有效地避开肾脏清除捕获网状内皮系统（肝和脾）[10]，它可以有选择地从外面渗出血液进入载体的靶组织。2）稳定的结构。聚合物胶束结构的稳定性表现为逃避肾脏的吸收，同时分解成小的单聚合物，可以从血液中排出肾脏。这使聚合物胶束具有高准确性与没有产生从肾脏排泄的毒性。因此，高准确性和低毒性就是聚合物胶束稳定的重要因素。3）逃避网状内皮系统的捕获能力。一些能摄入活体染料的网状细胞、内皮细胞以及巨噬细胞，统称为网状内皮系统。在溶液中自组装所形成的聚合物胶束粒径一般为10～200 nm，形成聚合物胶束的材料不同，粒径有所差别。较小的粒径有利于聚合物胶束在人体内避免网状内皮系统的捕获，避免被肝、肾等器官清除，从而延长药物在体内的循环时间，有利于发挥药效和提高生物利用度[11]。

2.2 聚合物胶束的脑靶向机制 作为纳米载体媒介物，聚合物胶束经表面修饰后可包裹治疗脑病的药物递送穿过BBB，达到脑靶向给药的目的。通过纳米沉淀法使可降解的聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯）（PEG-PCL）与嵌段共聚物制备成聚合物（PO）。为了方便大脑定位，聚合物胶束囊泡用靶向蛋白受体（Tf）修饰形成缀合物Tf-PO。将转铁蛋白缀合可降解的聚合物胶束Tf-PO用于有效的脑药物递送，使用香豆素-6作为模型药物，通过荧光显微镜观察脑冠状切片，可以看出与PO相比Tf-PO在注射后明显积累在脑中。靶向蛋白受体（Lf）为聚合物胶束的脑部靶向给药提供了另一种机会。Lf和Tf均用于修饰聚合物胶束Lf-PO和Tf-PO实现脑定位。发现Lf-PO和Tf-PO的细胞摄取都呈时间、温度和浓度依赖性，表明其具有活性的内吞过程。Tf在促进纳米载体的细胞摄取方面比Lf更有效，Lf-PO更多是鉴定和消除单核吞噬系统（MPS）的细胞。

总结来说，聚合物胶束用于脑靶向递送小分子药物显示出更大的优势：1）通过将疏水性药物包载于内核，大大增加其溶解度；2）聚合物胶束自身较小的粒径优势，更加易于透过BBB；3）可进行表面靶向功能性分子的修饰，使其具有靶向治疗的功能；4）增强对药物分子的识别，进而减少药物外排作用，降低耐药性。

3 聚合物胶束治疗脑类、神经类疾病的研究

3.1 在脑瘤治疗中的研究 ELKHARRAZ K等[12]以聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）作为载体材料制备了紫杉醇（PTX）聚合物胶束，将该制剂直接植入脑瘤部位，透过BBB在脑内释放，结果显示具有良好的靶向和缓释效果，对脑肿瘤的治疗起到了良好的治疗效果。屈小又等[13]通过将2-乙基-2-恶唑啉（EOZ）与维生素E的阳离子开环聚合结合在一起形成pH敏感性聚合物胶束琥珀酸酯（VES），然后将PTX包封到由聚（2-乙基-2-恶唑啉）（PEOZ）维生素E自组装的胶束琥珀酸酯（PEOZ-VES）中。PTX可以有效地封装在胶束PEOZ-VES中。证明了新开发的PTX负载的PEOZ-VES胶束有着优异的性能，提高药物加载效率和酸性pH触发快速释放等特点。

3.2 在神经类脑病治疗中的研究现状 MU CHAOFENG等[14]制备了TfR靶向修饰的PEG-PLA胶束，用于递送氟比洛芬来治疗阿尔茨海默病。这种新的胶束可大大增加氟比洛芬在水溶液中的溶解度，改善其在体外的控制释放。此外，PEG-PLA胶束靶向TfR衍生的内皮细胞，显著改善了氟比洛芬对脑内皮细胞（BEND5）的功效。CHEN TONGKAI等[15]将五味子甲酯（SA）包裹于甲氧基聚（乙二醇）-嵌段-聚（D，L） -乳酸-乙醇酸（mPEG-PLGA）聚合物胶束中（SA-NPs），包封率高达91%，SA-NPs的体外释放持续48 h。通过体内药代动力学大鼠研究，清楚地证明了SA-NPs具有较高的脑摄取率，其中SA-NPs治疗组血浆和脑中的SA显著高于SA裸药治疗组，提高SA的生物利用度、脑摄取率和生物活性。

4 展望

由于BBB的存在，大多数治疗脑类疾病的药物不能达到病变部位，聚合物胶束作为一种非侵入性新型纳米给药系统具有广泛的应用前景。聚合物胶束能够增加疏水性药物在体内的溶解性，延长药物在病变部位作用时间。经适当的修饰后，具有脑靶向能力的聚合物胶束可以把药物定向的输送到CNS而发挥作用，并能够提高药物到达脑病变部位的分布，降低药物对正常组织的毒副作用，提高药物的生物利用度，对跨过BBB有着积极的作用，为无损伤的脑靶向给药提供了帮助。

参考文献：

[1]JIANG X. Brain drug delivery systems[J]. Pharmaceutical Research, 2013, 30(10):2427-2428.

[2]KREUTER J. Mechanism of polymeric nanoparticle-based drug transport across the blood-brain barrier (BBB)[J]. Journal of Microencapsulation, 2013, 30(1):49-54.

[3]KHIN Y W, FENG Sishen. Effects of particle size and surface coating on cellular uptake of polymeric nanoparticles for oral delivery of anticancer drugs[J]. Biomaterials, 2005, 26(15):2713-2722.

[4]BADER H, RINGSDORF H, SCHMIDT B. Watersoluble polymers in medicine[J]. Die Angewandte Makromolekulare Chemie, 1984, 123(1):457-485.

[5]SAKAI-KATO K, NISHIYAMA N, KOZAKI M A, et al.General considerations regarding the in vitro and in vivo properties of block copolymer micelle products and their evaluation[J]. Journal of Controlled Release, 2015(210):76-83.

[6] LEVINE D H, GHOROGHCHIAN P P, FREUDENBERG J,et al. Polymersomes: a new multi-functional tool for cancer diagnosis and therapy[J]. Methods, 2008, 46(1):25-32.

[7]GAGLIARDI M, GIUSEPPE B, BIFONE A. Polymeric nanocarriers for controlled and enhanced delivery of therapeutic agents to the CNS[J]. Therapeutic Delivery, 2012,3(7):875-887.

[8]逯敏飞,程永清,李丽君,等.被动靶向药物载体的研究进展[J].材料导报, 2005, 19(9):108-110.

[9] ISHIDA I, MARUYAMA K, SASAKI K, et al. Size-dependent extravasation and interstitial localization of polyethyleneglycol liposomes in solid tumor-bearing mice[J]. International Journal of Pharmaceutics, 1999, 190(1):49-56.

[10] XIE Fulan, YAO Nian, QIN Yao, et al. Investigation of glucose-modifi ed liposomes using polyethylene glycols with different chain lengths as the linkers for brain targeting[J].International Journal of Nanomedicine, 2012, 7(1):163-175.

[11] KABANOV A, BATRAKOVA E, MELIK-NUBAROV N,et al. A new class of drug carriers: micelles of poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)block copolymers as microcontainers for drug targeting from blood in brain[J]. Journal of Controlled Release, 1992, 22(2):141-157.

[12] ELKHARRAZ K, FAISANT N, GUSE C, et al. Paclitaxelloaded microparticles and implants for the treatment of brain cancer: preparation and physicochemical characterization[J].International Journal of Pharmaceutics, 2006, 314(2):127-136.

[13] 屈小又,邹洋,靳尧,等.紫杉醇的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-维生素E琥珀酸酯pH敏感聚合物胶束的制备与体外表征[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2017,9(8):123-156.

[14] MU CHAOFENG, DAVE N, JING HU, et al. Solubilization of flurbiprofen into aptamer-modified PEG-PLA micelles for targeted delivery to brain-derived endothelial cells in vitro[J]. Journal of Microencapsulation, 2013, 30(7):701.

[15] CHEN Tongkai, LI Chuwen, LI Ye, et al. Small-Sized mPEG PLGA nanoparticles of schisantherin a with sustained release for enhanced brain uptake and Anti-Parkinsonian activity[J].ACS Applied Materials & Interfaces, 2017, 9(11): 9516-9527.