癫痫病灶的定位研究与进展

王兆瑞 郑宽 丁季强 李卫

暨南大学附属第一医院神经外科（广州510630）

癫痫作为神经科常见疾病越加受到临床医师的关注，癫痫是由致癫灶的异常放电导致脑功能短暂失调综合征，我国约有900万以上的癫痫患者［1］，其中约20%的患者为顽固性癫痫患者［2］，其发作机制不清、发作症状复杂多样、发作时间不定，对药物治疗效果较差等特点给癫痫患者带来生理及心理上的沉重负担。外科治疗癫痫可以有效地减轻发作症状，良好的控制癫痫发作，为癫痫患者带来了更好的选择。外科治疗癫痫的关键为致痫灶的准确定位，致痫灶的准确定位是有效切除致痫灶、控制癫痫的发生、同时可最大限度的避免损伤重要脑功能区的重要前提。临床上致痫灶的定位主要通过电生理学、影像学及核医学进行定位诊断。本文将从电生理、影响检查及核医学几方面对致痫灶的定位研究做简要介绍。

1 电生理检查

1.1 脑电图（electroencephalogram，EEG）是由德国精神病学家于1929年发现，由于其操作简便、价格低廉、无损伤性等特点深受临床医生的欢迎，为癫痫的诊断及致痫灶的定位提供了重要的参考依据［3-4］。发作间期癫痫样放电（interictal epileptiform discharges，IEDs）是诊断癫痫的重要依据，脑电图通过放置在患者头部的头皮电极记录到患者颅内异常放电情况。但脑电图有其弊端，由于其监控时间短，仅能监控20～40 min，无法做到长程连续监控，无法有效对癫痫患者进行术前定位。同时脑电图通过头皮电极收集颅内异常放电的方式使其精确度及敏感度下降［5］。随着技术的进步及临床对癫痫患者致痫灶准确定位需求的提升，普通的脑电图以无法完成临床的定位要求，继而出现了可连续监测的视频脑电图（vedio-electroencephalogram，Vedio-EEG），及定位更加准确的颅内电极脑电图（intracranial EEG，IEEG）。

1.2 Vedio-EEGVedio-EEG相比较常规脑电图，视频脑电图可长时间、不同背景下记录患者颅内异常放电情况，结合患者发作时症状学表现的视频影像资料对患者致痫灶进行定位，可提高患者的致痫灶定位，Vedio-EEG已成为各国癫痫中心术前评估的重要监测环节。有研究证实［6］，视频脑电图的检出率为90.3%，但是对于特发性癫痫患者其平均检查时间仍需3～4.5 d［7］，由于视频脑电图仍属于非侵入性检查，脑电记录方式依然依靠头皮电极采集，电极与脑组织之间存在多种介质，如头骨、脑脊液、血管、肌肉、软组织等，介质的多样性造成了传导的差异性，并且电极记录范围有限，记录脑电为该区域脑组织的总量电信号，对深部脑组织放电情况监测有限，虽然视频脑电图为患者术前检查重要的环节，但是其仍无法精确定位致痫灶，仍需多种方法综合考虑。

1.3 IEEGIEEG是一种侵入性检测方法，可分为深部电极、硬膜下条状电极和格栅状皮层电极。颅内电极可有效地规避头皮电极的弱点。可大大提高术前对患者致痫灶的定位［8］。目前对致痫灶定位的黄金标准仍然是颅内脑电图的记录［9］，虽然现代功能性神经影像学研究可以减少对术前侵入性监测的需要，但是迄今为止，PET、SPECT、或MEG单独或组合仍不能代替颅内脑电图［10］。但是，颅内电极为一种侵袭性治疗，对患者有一定的损伤及并发症的发生，如骨髓炎、硬膜下出血、脑梗死、癫痫持续状态、短暂性神经功能缺失、脑水肿及脑脊液漏，严重者可致死亡［11］。所以颅内电极的应用应遵循其适应证：（1）非侵袭性检查无法查明致痫灶；（2）一定有潜在的致痫灶存在；（3）致痫灶周围存在重要的功能区及可能的亚功能区［12］。颅内电极克服了头皮电极的缺点但是其侵袭性、及价格昂贵给它的普及带来了困难。

2 影像检查

2.1 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为现代医疗重要的诊断手段在日常诊疗中必不可少，磁共振以其多方位、多序列、多功能成像技术在现代医学邻域有着无法替代的作用。在癫痫定位诊断方面更是如此，以作为癫痫术前诊断的重要环节。MRI对脑皮质发育不良［13］、海马硬化等非正常脑组织导致癫痫的定位尤为重要，其中对海马硬化尤为敏感。诊断海马硬化的影像学标准包括4条：（1）前颞叶萎缩；（2）颞角扩大；（3）海马萎缩；（4）海马信号增强。研究［14］表明在MRI对海马硬化的率为74%。表明MRI对颞叶内侧癫痫的定位诊断有重要价值。但是，MRI对致痫灶的定位仍局限于患者颅内存在先天性发育不良、颅内占位病变、海马硬化及颅脑损伤导致的异常致痫灶的癫痫发作。而对于颅内无明显病灶的癫痫患者，MRI的定位成功率＜25%。随着重建技术的应用及影像后处理技术的进步，MRI对致痫灶的检出率有所增加［15］。

2.2 功能性磁共振成像功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）主要包括（1）扩散成像；（2）灌注成像；（3）任务激活的图像。人体血液中的血红蛋白为抗磁性物质，脱氧血红蛋白为顺磁性物质，当大脑受到刺激时脑组织血流灌注发生变化，fMRI利用脑组织血氧浓度的变化进行成像的方法为BOLD（blood oxygen level dependent）。手术是治疗难治性癫痫的重要手段，癫痫灶往往具有很强的病理及生理学属性，而对于靠近患者语言、记忆中枢等重要部位的致癫灶的切除需要对功能区进行良好的定位。临床研究显示fMRI和异戊巴比妥实验对优势半球语言的定位符合率达到96%［16］。EEG-fMRI的联合使用为致痫灶的定位有了进一步提高，研究［17］表明术前的定位诊断中的50%～80%同术后证实的致痫灶吻合。研究证实对于无明显的结构性改变的癫痫患者，EEG-fMRI仍可以发现相对的局灶的BOLD信号改变［18］。fMRI由于其高的时间及空间分辨率及对癫痫灶周围重要功能区的定位功能，提高了手术效果。

2.3 脑磁图脑磁图（magnetoencephalography，MEG）于1982年首次被美国加利福尼亚大学用于癫痫灶的定位研究，脑磁图是利用大脑皮质椎体细胞突触后电位所产生的交变磁场信号，通过记录这微小的磁场变化从而对致痫灶的位置进行定位。脑磁图作为非侵入性检查与一般的电生理检查不同，其不受脑脊液、颅骨等影响，可发现＜3 mm致痫灶［19］，研究［20］表明与颅内电极的定位符合率在80%以上。MEG对致痫灶的术前评估切除范围同样起到重要作用［21］。由于MEG的高分辨率，有助于笔者发现颅内一些散在的、小的潜在的致癫灶。MEG作为无创检查其高的定位准确性为临床癫痫定位带来了新的方式，但是MEG仍然有其不足之处，（1）MEG对癫痫病灶的确定必须用到求逆数学运算，但是这种运算公式繁多，运算复杂，各种公式结果不尽相同，哪种公式更适用于癫痫的计算仍有待探讨；（2）单纯的应用MEG对癫痫灶及皮质功能区鉴别仍然存在困难；（3）MEG检查昂贵，设备环境要求高都限制了它的普及。

3 核医学检查

3.1 正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描（positron emissiontomography，PET），是近年来一种出现的一种诊断手段，基本原理是将人体生命元素发射正电子的放射性核素（如11C、13N、15O、18F等）标记到能够参与人体组织血流或代谢过程的化合物上，可通过病灶部位对示踪剂的摄取了解病灶功能代谢状态，从而为疾病提供正确的诊断，通常在患者发作时和发作后短时间内进行检查，可发现致痫灶的葡萄糖摄取率增加。较为常用的是荧光脱氧葡萄糖（FDG）-PET检查，FDG-PET在非明确致痫灶癫痫的定位中尤为重要［22］，约有80%的颞叶癫痫患者在［18F］FDG-PETscans上有代谢减退［23］，近期的研究［24］发现颞叶癫痫患者均有［18F］FDG-PETscans上有代谢减退，虽然PET可对患者的颅内脑组织的代谢状况进行检查，且对颞叶癫痫的定位准确率较高，但是仍有诸多不足。首先，单纯的PET无法提供致痫灶的精确解刨结构，临床检查中多行PET/CT检查；其次PET致痫灶的成像可以因外界因素而有所改变，例如患者心情抑郁时、服用抗痉挛药物时都可以影响致痫灶的成像，在成像时需充分考虑到身体状况，国内的检查费用昂贵更限制了它的普及应用。

3.2 单光子发射计算机断层成像术单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）成像原理与PET大致相同，在临床上有着广泛的应用。SPECT在神经外科的应用主要为观察脑组织的灌注情况，在难治性癫痫患者的致痫灶定位中有着重要作用。SPECT对致痫灶的定位主要分为两种，发作间期检查与发作期检查，研究表明［25］发作期SPECT的致痫灶检出的敏感性在73%～97%，而发作间期SPECT的敏感性只有50%，可见发作期SPECT检查的准确性高于发作间期，且发作期SPECT检查主要对MRI检查致痫灶阴性者有着重要的互补作用。但是单独的SPECT检查并不能对患者进行准确的解剖定位，仍然需要借用其他技术来提高其定位的精度，颅骨减影融合技术（subtraction ictal SPECT coregistered to MRI，SISCOM）使得SPECT的成像定位得到了提高。O'BRIEN等［26］及同事报道SISCOM的定位准确率可达88%。发作期SPECT仍然有其不足，发作期检查本身对检查的时机提出了难题，示踪剂的注射时机、持续注射时间的把握对成像非常重要［27］，这需要有专业的癫痫成像技术人员，设备昂贵等限制了在国内的普及检查。

4 总结及展望

癫痫外科作为治疗难治性癫痫以为大众所接受，癫痫手术的核心要求就是对致痫灶的准确定位，尽可能的完整或大部分切除癫痫灶控制癫痫发作而保护重要功能区已成为功能神经外科医生的目标。这就需要对致痫灶的检查不仅要明确致痫灶的解剖位置，还要对其周边临近的功能区进行定位。以往的单一定位方法以无法满足外科手术的要求，多种定位方法联合使用以达成了共识。医学及其他多学科的发展，使探测脑内致痫灶的方法得到极大的丰富，EEG与MEG的结合（EMEG）使得两种技术得到了互补，提高了术前定位的准确性，明显优于EEG或MEG单一的诊断定位方法［28］，随着技术的发展及进步，各种定位方法的不足得到了改进，图像融合技术的发展使得各种成像技术及定位技术可融合在一起，为检查提供了更为详尽的资料，图像融合技术日后将是癫痫病灶定位的发展方向，多种技术信息的整理融合大大减少了检查时间、提高了定位的准确性，使得术者可以更加直观的对致痫区有所了解，借助术中导航技术可准确的切除致痫病灶。而医学遗传学及分子生物学的发展，使得临床医生对致痫区脑组织的生理、基因变化有了更进一步的了解。许多与癫痫有关的基因、蛋白标记物被发现，利用这些基因、蛋白与磁性纳米粒子结合。急性期时磁性纳米粒子可透过血脑屏障［29］，为其定位致痫灶提供了条件。尽管目前对于此项进展的报道仍不是较多，但是磁性纳米粒子在肝脏肿瘤定位成像以应用于临床。随着医学对癫痫研究的深入，将会有更多的定位方法出现在临床医生的视野。

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