肺纤毛黏液结节性乳头状肿瘤1例并文献复习

张玉娜，刘波，任永昌，甄宏伟，叶涛，马莉莉

(临沂市中心医院，山东临沂 276400)

肺的纤毛黏液结节性乳头状肿瘤(CMPT)是新近定义的一种低级别肿瘤，目前国内外报道均较少，导致对此病变的认识不足。本研究通过对1例肺纤毛黏液结节性乳头状肿瘤的临床表现、镜下特点、免疫组化染色分析及相关文献复习，探讨该肿瘤的临床病理特点及诊断、鉴别诊断要点。

1　临床资料

患者女，67岁，因“刺激性咳嗽”，行胸部CT检查时发现左肺下叶团片状高密度灶，边缘示分叶征象。CT引导下经皮肺穿刺活检怀疑CMPT，遂行肺叶部分切除送检病理。大体检查：肺组织一叶，大小11 cm×9 cm×5 cm，支气管断端长0.5 cm。距支气管断端4 cm处周围肺组织内见一肿物，肿物大小2 cm×1.8 cm×1.5 cm，切面灰白色，质中。送检标本经4%甲醛固定，石蜡包埋，常规4 μm切片，分别行HE和免疫组化染色。镜下结果显示：肿瘤与周围组织边界不清，见基底细胞、纤毛细胞和黏液细胞呈乳头状瘤样增生。乳头表面有黏液附着，周边区域见肺泡腔扩张并充满黏液。部分肿瘤细胞沿肺泡壁生长，形成腺样结构，类似肺腺癌中的贴壁生长型。肿瘤呈结节状分布。总体来看，肿瘤细胞形态较温和，异型性不明显，不见核分裂象，无坏死，呈良性肿瘤的生长形态。肿瘤组织周边见多少不等的淋巴细胞浸润。免疫组化染色：p63显示增生的基底细胞，大部分位于肿瘤的基底部，单层或多层，少部分沿乳头向上生长；CK7、CK5/6、CK19、CK8/18、CEA、CA125、EMA均阳性；Ki67部分基底细胞阳性，纤毛细胞及杯状细胞阴性；CD68显示黏液湖中漂浮的组织细胞；TTF-1、SMA、NapsinA、CK20阴性。最终诊断：(左肺下叶)纤毛黏液结节性乳头状肿瘤。本例患者单纯行手术切除，未进行放化疗，术后恢复良好，至今未见复发，目前仍在继续随访中。

2　讨论

CMPT是一种罕见的发生于外周肺组织的低级别肿瘤，在2002年由Ishikawa[1]首先提出。由于目前报道较少，对其认识不足，还未归入2004年第四版世界卫生组织肺肿瘤分类中。

近几年，文献[2～10]先后散在报道了26例CMPT病例，其中男13例、女13例，男女性别比例无明显差异，与是否吸烟无关，发病年龄在19～84岁，大多发生于老年人，但Lau等[6]在2016年报道了1例年仅19岁的女性患者。大多病例发病前无明显体征，往往在体检中发现，仅1例是以流感症状入院。患者CT检查均发现外周肺组织毛玻璃影或高密度影(因纤维和黏液成分多少不等而不同)，直径5～15 mm，多数怀疑为腺癌。文献报道中患者均进行手术切除，术后病理检查发现外周肺组织中以基底细胞、纤毛细胞和杯状细胞为主的肿瘤性病变，与周围组织边界不清，病变以乳头状生长方式为主，可形成腺样结构，并见黏液湖形成。纤毛细胞位于乳头状结构的表面，基底部是一致、连续性较好的基底细胞，杯状细胞穿插于这两种细胞之间。部分肿瘤细胞沿肺泡壁不连续生长，部分区域取代肺泡上皮细胞。免疫组化染色：CK7、CEA阳性，TTF-1文献报道结果不一，CK20阴性，而Ki67低增殖指数，除1例患者结果显示黏液腺癌伴发CMPT外[7]，其余病例均诊断为CMPT。文献报道随访时间为2～88个月，均未发现复发病例。本例影像学表现及术后病理形态均与文献报道相符，诊断较为明确。

CMPT极易误诊，需与以下几种疾病相鉴别。①乳头状瘤：肺的乳头状瘤有鳞状上皮乳头状瘤、柱状细胞乳头状瘤和混合性乳头状瘤3种类型。鳞状上皮乳头状瘤的乳头表面为分化较好的非角化鳞状上皮，细胞成分较为简单，鉴别难度不大；柱状细胞乳头状瘤是由大支气管黏膜表面的纤毛和无纤毛的柱状上皮细胞增生形成，亦可混有不等量的杯状细胞；混合性乳头状瘤亦可由鳞状上皮和柱状细胞两种成分混合构成。后两种乳头状瘤与CMPT的细胞组成较为相似，鉴别存在一定难度。根据发病部位，乳头状瘤发生于大的支气管腔内，并呈息肉状突入支气管腔，其临床症状和X线征象均以气道阻塞为典型表现；而CMPT则发生于外周肺组织，也就是支气管腔外，多无临床症状，CT检查显示外周肺组织毛玻璃影或高密度灶，结合发病部位及临床表现鉴别较为明确。②黏液腺癌：癌组织由极度扩大的肺泡腔隙构成，腔内充满大量黏液，形成黏液湖。分化好的柱状黏液上皮衬附在增厚的纤维性肺泡壁上。CMPT无包膜，肿瘤及其周边可见黏液湖形成，部分肿瘤细胞沿肺泡壁生长，也可形成腺样结构，易与黏液腺癌混淆，并且二者免疫组化表达相似。但是黏液腺癌缺乏CMPT特征性的纤毛细胞，而且CMPT的细胞缺乏黏液腺癌具有的细胞异型性及核分裂象，Ki67指数高低差异较大。③乳头状腺癌：癌组织主要由高柱状或立方状上皮细胞形成较大的乳头状腺管构成，可有或无黏液产生，乳头表面被覆的癌细胞异型性显著，核仁明显，核分裂象常见[11]。而CMPT乳头表面的细胞较为温和，可以此鉴别。④细支气管鳞状上皮化生：此病变化生区域与CMPT增生的基底细胞表现相似，而未化生的区域以纤毛细胞和黏液细胞为主，与CMPT的细胞组成相似。但CMPT的结构比较多样，以乳头状结构为主，可形成腺样及黏液湖，CT检查可发现毛玻璃影或高密度灶，而细支气管鳞状上皮化生往往在影像学上不见特征性改变，只在显微镜下可见并且常为多灶发生[11]。

纤毛细胞来源的肺肿瘤通常认为是良性的，多发生于中央气道。而CMPT虽然也有纤毛细胞，但多发生在外周肺组织，对于它的良恶性目前尚无定论。目前的随访未发现复发病例，所以多数人认为它是一种良性肿瘤。但仍有部分学者认为CMPT有恶性潜能，理由是：肿瘤破坏肺泡壁弹性纤维的正常结构及完整性；肿瘤沿肺泡壁生长并替代肺泡上皮；存在跳跃式病灶(提示有肺内转移的可能)；肿瘤与周围组织没有明显的边界；CEA是阳性的；有微乳头结构[1]。另一方面，以下临床病理特征提示CMPT是良性的：标记显示肿瘤细胞有纤毛细胞的分化，而纤毛细胞来源的肿瘤通常被认为是良性的；未见核分裂象；未见KRAS基因突变；尽管所有患者都进行了手术切除，但随访未见复发病例，因目前的随访时间都较短，不能掌握其长期的生物学行为[8]。最新的文献报道，CMPT中也存在ALK[8]、AKT、EGFR和BRA[10,12]基因突变，虽然这些基因的突变不能说明CMPT是恶性肿瘤，但至少证明它是一种肿瘤性病变，而不是反应性增生，对于它的良恶性仍需长期的随访与更大范围的后续研究来确定。