创建我国膀胱癌诊疗新模式

许传亮 刘安伟 曾蜀雄 张振声

膀胱癌的发病率位于男性实体肿瘤的第6位，居我国泌尿生殖系肿瘤的首位。近15年来前列腺癌、乳腺癌等肿瘤病死率下降20%～40%，而膀胱癌相关病死率仅下降5%。目前在膀胱癌诊治中面临的难题集中在以下3个方面：① 膀胱癌早期无创诊断和准确分期的准确率低，漏诊率高达17.5%，膀胱镜检查作为膀胱癌术后复查的主要手段，患者对其依从性较差，其中约20%的患者拒绝接受膀胱镜随访检查；② 膀胱癌患者经尿道手术后的复发率为60%～70%，根治术后的并发症发生率高达93%，且处理困难；③ 晚期膀胱癌的治疗效果差，5年生存率仅为15%。上海长海医院许传亮教授团队开展的《膀胱癌诊疗新技术应用及发病机制研究》项目，在国家重大专项、自然科学基金、上海市教育委员会重点项目等14个基金的资助下，在孙颖浩院士的带领下，历时16年，聚焦早期诊断和随访体系的构建、手术方式的创新推广、精准治疗和发病机制的研究3个方面，初步形成了膀胱癌临床和基础研究的综合诊疗与随访体系，为我国膀胱癌临床诊治新模式奠定了理论与实践基础。

在膀胱癌的早期诊断与随访体系的构建上，鉴于传统诊断技术的局限性，将尿脱落细胞学与荧光原位杂交（FISH）有机结合，显著提升了尿路上皮癌的诊断敏感度，相关研究成果被国际顶尖泌尿外科杂志European Urology引用，并得到意大利泌尿外科协会主席的高度赞赏，认为该方法可显著提高尿路上皮癌的诊断敏感度。膀胱镜是一项有创的检查方法，患者的依从性较差，为了改善患者的感受，提升检查的依从性，通过创新性地采用同步视觉反馈（seeing is believing）、高灌注压（pressure makes pleasure）、术中播放音乐（music reduce panic）和研发连续冲洗鞘（better irrigation）4项技术（简称SMPI法），减轻了患者在膀胱镜检查过程中的疼痛和焦虑，增强了患者术后膀胱镜随访的依从性，提高了软镜检查过程中的视野清晰度，改善了软镜的操控性，提高了病变检出率。患者在进行膀胱镜检查时的疼痛评分由3.3分降至1.2分，随访率升至85%。上述系列成果在泌尿外科权威期刊杂志Journal of Urology述评中得到了肯定，认为通过严密的随机对照研究，简单的操作方法也可取得减轻疼痛的良好效果。在术后并发症处理方面，本研究团队在国际上率先开展膀胱软镜下逆行留置单J管治疗回肠膀胱术后输尿管-回肠膀胱吻合口狭窄，并研发了配套的连续冲洗鞘，改善了镜下视野，简化了操作，与传统术式相比，该方法更加便捷、微创、高效。此外，还通过随机对照研究证实，行膀胱肿瘤电切术前给予口服索利那辛可显著缓解患者围术期尿路刺激症状，提高患者对术后即刻行膀胱灌注的耐受性。

在手术方式的创新上，约27%～51%行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）后被诊断为T1期的肿瘤在行膀胱全切除术后被更正为T2期，针对这种分期被低估的情况，本研究团队采用具有自主知识产权的超声电子膀胱软镜新技术对膀胱癌进行分期诊断。该方法的分期准确率为95.7%，有望替代诊断性TURBT作为分期诊断的新方法，并于2013年在欧洲泌尿外科年会上就此进行交流，该成果也被写入中国泌尿外科疾病诊断治疗指南。本研究团队在国内率先将窄带成像（NBI）、共聚焦等新技术用于膀胱癌的诊断，显著提高了膀胱癌的诊断准确性，尤其对于原位癌、不典型肿瘤，其诊断准确率提高23%。针对传统TURBT术中存在视野盲区、闭孔反射等问题，本研究团队在国际上率先开展了膀胱软镜下膀胱肿瘤钬激光切除术，有效避免了由闭孔反射引起的膀胱穿孔、破裂出血，克服了硬镜下视野盲区的缺陷；在此基础上，为了确保切除肿瘤的完整性，便于术后分期诊断，创新性地提出水扩张技术辅助激光切除术，实现了安全、高效、准确、彻底的治疗标准，同时为后续整块切除（En-Bloc）技术的诞生和推广提供了创新依据。通过以上技术，经尿道微创手术暂无严重并发症发生，术后肿瘤复发率显著下降；膀胱软镜下膀胱肿瘤钬激光切除术连续两年被写入欧洲泌尿外科指南，并被写入Smith’s腔道泌尿外科学，获得了德国吕贝克大学泌尿外科主任、欧洲泌尿外科杂志编委Merseburger的赞赏。在进展期膀胱癌治疗中，对于肌层浸润性膀胱癌，根治性膀胱全切除手术的难度大，术中出血量多，术后并发症发生率高。在膀胱癌根治性手术方面，针对解剖复杂、空间狭小的难点，创用了膀胱癌两段三叶切除术，兼顾肿瘤切除和功能保护，实现膀胱解剖性切除，显著减少术中出血量和降低术后并发症发生率，该成果被写入《中国机器人操作规范与指南》和《中国机器人辅助根治性膀胱癌切除术专家共识》。

进展期膀胱癌无预后分层，晚期膀胱癌化学治疗的效果差，且无靶向治疗药物。在膀胱癌的精准治疗和发病机制研究方面，首次发现了内输蛋白11（IPO11）、胞环蛋白肌动蛋白结合蛋白（ANLN）、G2和S期表达蛋白1（GTSE1）等与膀胱癌预后呈负相关，这对于实现膀胱癌患者的危险分层和个体化治疗具有重要意义。此外，构建了中国人高侵袭膀胱癌细胞系和多器官转移模型，以此为研究对象，发现了微RNA-100靶向作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信号通路抑制膀胱肿瘤的增殖，继续以m TOR通路为线索，找到了上游的胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）基因，并发现其靶向药物Pictilisib可用于膀胱癌的治疗，该成果发表于Clinical Cancer Research。膀胱癌靶向治疗的相关研究获得多中心认可，被Nature子刊等杂志引用65次。

本项目共发表论文74篇，被科学引文索引（SCI）收录32篇，总影响因子100.7，单篇最高10.2，他引337次；制定指南1部，诊疗规范2项，3项技术被写入欧洲和中国指南，获国家发明专利6项。相关成果已推广至28个省市86家综合三甲医院，1万余名患者获益，培训进修医师300余人、博士和硕士研究生30余人。

总而言之，本项目可以归纳为早、准、新、精4个字。早：国际首创尿脱落细胞学-原位杂交（Cyto-FISH）结合技术用于尿路上皮癌的早期无创诊断，使膀胱癌的早期无创诊断率上升至86%，国际首创SMPI法用于膀胱镜检查，使患者膀胱镜检查的依从性提升至85%。准：国际首创超声膀胱软镜用于膀胱癌的分期诊断，分期准确率为95.7%，率先采用NBI、共聚焦用于膀胱癌的诊断，原位癌的诊断准确率提高至68%。新：于国际上率先开展膀胱软镜下激光肿瘤切除术，膀胱癌术后复发率降至21.6%，创用两段三叶切除术，使根治性手术后并发症发生率降至19%；在国际上率先采用微创吻合口球囊扩张术用于治疗吻合口狭窄，使狭窄缓解率升至72%。精：发现膀胱癌分子分型标志物和靶向治疗靶点。