肝动脉给药研究进展

洪伟勇，周雪峰，王金明，元慧娴

0 引言

肝脏由门静脉和肝动脉共同供血，正常肝组织主要由门静脉供血，仅20%～25%来自肝动脉，而肝脏肿瘤的血液供应主要来源于肝动脉[1]。在肝动脉内注入栓塞剂，使肝动脉闭塞，肿瘤血供减少90%，而对正常肝组织供血影响较小；选择性地将化疗药物注入动脉内，可使肿瘤组织中的药物浓度比周围正常肝组织高5～20倍；肝动脉化疗给药栓塞使肿瘤细胞缺血坏死，化疗药物可直接杀伤肿瘤细胞，最终达到治疗目的[2]。肝脏作为人体的代谢器官，药物的首过效应在肝脏尤为突出，经肝动脉给药的化疗药物进入体循环的量明显较少，减少了全身不良反应。肝动脉给药为临床治疗肝癌及其他肝脏疾病提供了新思路。

1 肝动脉给药方法

肝动脉给药方法主要包括：①肝动脉化疗栓塞术(TACE)，是指将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞剂，使靶动脉闭塞，引起肿瘤组织的缺血坏死。该方法是介入治疗中晚期原发性肝癌(HCC)的首选方法，能有效降低HCC的死亡率，控制肿瘤生长，延长患者生存期[3-5]；近年来该技术越来越被重视，并发展迅速。②肝动脉栓塞术(TAE)，可栓塞肿瘤的供血动脉，使肿瘤组织缺血、缺氧坏死，常用的栓塞剂有碘油化疗乳剂、明胶海绵颗粒等。TAE具有可重复性强、定位准确、见效快、并发症发生率低、可多种技术联合应用等优点。③肝动脉灌注(HAI)，是通过植入泵将药物长时间、稳定地泵入肝动脉，该技术在肿瘤肝转移的治疗中有较好的应用前景[6]。该技术还可联合抗生素治疗不宜穿刺的肝脓肿，使患者在短时间内痊愈。HAI联合经皮肝脓肿置管引流治疗，可以有效地提高肝脓肿局部抗菌药物的浓度，还可通过引流促进脓肿吸收[7]。

2 肝动脉给药临床应用进展

2.1 不能手术切除的HCC HCC是肝脏中最常见的原发恶性肿瘤，被认为是全球第五高发癌症和第三致死癌症[8]，HCC主要由慢性乙型肝炎病毒引起，潜伏期长，一旦发现往往已至晚期，发病后进展快，死亡人数每年超过60万[9]；很多患者在发现肿瘤时已无法通过手术治疗。肝动脉给药治疗HCC能有效控制肿瘤生长，有效控制病情，明显延长患者生存期，其已成为不能切除肝细胞癌治疗的首选方法[10]；该方法疗效肯定，在介入治疗中发挥重要作用。大量研究表明，采用肝动脉给药治疗HCC，能使化疗药物在肿瘤组织中保持较高浓度，与全身化疗相比，能显著减少化疗药物的不良反应[11-15]。若同时给予栓塞剂，可直接阻断肿瘤的血液供给，肿瘤组织因缺乏血供而坏死，肝动脉栓塞对正常肝组织供血影响不大，不影响正常肝脏组织的功能。TACE治疗HCC技术操作相对简单，安全性高，疗效明显；由于该方法是微创手术，因而相比于外科手术和化疗能显著提高患者的顺应性[16-17]。

2.2 治疗肝内胆管细胞癌(ICC) ICC是胆道系统的恶性肿瘤，发病率低，约占消化系统恶性肿瘤的3%，但有研究表明，过去30年间全球ICC发病率由0.32/100 000上升至0.85/100 000，增长了165%[18]，是继肝细胞癌后最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。手术切除是ICC首选的治疗方法[19]，但由于ICC症状隐蔽，无特异性，实验室检查也无明确的肿瘤标志物，因而早期确诊率较低。当发现患有该疾病时，大多数都已失去根治切除手术的机会。介入治疗可以延长患者的生存期，延缓疾病的进一步恶化[20-21]。通过肝动脉灌注化疗药物时，病灶局部药物的浓度是全身静脉化疗的10～30倍，能有效杀灭肿瘤细胞。有研究表明，ICC切除术后辅助TACE是早期复发的一个独立性保护因素，能显著改善患者的远期预想[22]。通过动脉灌注化疗可杀灭部分肿瘤，在局部治疗时还可达到全身化疗的效果[23]。肝动脉灌注辅助全身化疗可以改善晚期ICC患者的治疗结果，相比于纯粹化疗，能有效延长患者的生存期[24]。

2.3 治疗结直肠癌肝转移癌 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，结直肠癌患者约50%在病程中发生肝转移[25]。结直肠癌肝转移是一个复杂的生物学过程，目前机制尚不明确，手术切除不理想，全身化疗疗效差，而肝动脉给药可选择性地在治疗部位注入化疗药物，使药物能以高浓度长时间滞留在肿瘤组织内，从而抑制肿瘤生长，提高肝转移癌的治疗效果[26]。

2.4 治疗细菌性肝脓肿 施昌盛等[27]选取32例不宜穿刺引流的细菌性肝脓肿患者，对比分析经肝动脉灌注抗生素与静脉使用抗生素两种治疗方法患者的住院时间、体温恢复时间、血象恢复时间、脓肿液化比例等，结果发现，经肝动脉灌注抗生素组均优于静脉应用抗生素组。肝动脉内留置导管灌注抗菌药物可提高肝内病灶周围的药物浓度，有利于增强杀菌效果，缩短患者痊愈时间。由此可见，经肝动脉输注抗菌药物为肝脓肿的治疗提供了一种新的简便、有效的治疗方法。

3 肝动脉给药存在的问题

3.1 术后复发 虽然肝动脉给药能遏制癌细胞的扩散，但由于癌细胞本身生长速度很快，或在治疗过程中正常细胞发生癌变，以及癌细胞对化疗药物产生耐药性，术后患者的免疫力持续低下等原因，经肝动脉给药治疗的肝癌患者出现复发和转移的比例很高[28]。该方法治疗癌症不能彻底杀灭癌细胞，导致癌细胞在体内残存，进而侵袭邻近组织或在其他组织器官中重新生长、繁殖，这是导致癌细胞复发的主要原因。但当疾病再次复发时，可根据患者的身体状况决定是否再次进行手术切除，或换另一化疗药物进行治疗。

3.2 肝功能损害 经肝动脉给药治疗肝癌的另一常见并发症为急性肝损伤。研究证实，动脉给药在杀死癌细胞的同时也会对正常肝细胞造成不可避免的伤害，尤其是经过反复多次治疗后，可导致患者肝脏硬化加快[29-30]。肝动脉给药易造成肝功能受损，导致肝脏代谢异常。晚期肝硬化的表现为门脉高压和上消化道出血，其发病机制为肝内纤维组织增生和肝细胞再生，增生纤维索和再生肝细胞结节挤压，使肝小叶内肝窦变窄或闭塞，以致门脉血不易流入肝小叶的中央静脉或小叶下静脉，血流淤滞而导致门脉压力增高。另外，肝内淋巴管网被压迫，导致肝内淋巴回流受阻，淋巴管网的压力增高也能引起门脉压的增高。一旦血管破裂引发上消化道出血，可危及生命。术后实时监测患者的肝功能，早发现早治疗，及时给予相应药物治疗，尽量避免肝脏进一步受损，可以在一定程度弥补这方面的不足。

3.3 肝动脉给药技术的不足 肝动脉给药治疗肝癌的疗效可喜，但并非所有患者都可以通过该方法治疗，如严重肝功能受损患者，可选择伽玛刀等方式治疗[31]。肝动脉栓塞主要诱导肿瘤病灶的局部缺血、缺氧坏死，研究表明，TACE术后可诱发血管内皮生长因子等促血管生成因子表达明显增高，而肿瘤周围的新血管形成和侧支循环的建立，最终导致肿瘤的复发或转移。针对这一情况，TACE的中长期疗效还需要强化提升[32]。虽然肝动脉给药技术已经发展多年，但仍存在不少问题，如：手术执行的科学规范化标准尚不够完善；栓塞药物的价格比较高昂，可替代药物选择较少；辅助手术的进行与开展仍需不断完善。该方法目前仍主要用于肝脏肿瘤的治疗，应积极探索该法与其他方法联合应用治疗更多疾病的可能性。

4 结论

虽然肝动脉给药存在一些尚待解决的问题和潜在的风险，如栓塞不完全、肝功能损害等；但该方法给药能在短时间内实现较好的临床效果，且局部给药全身不良反应小，能有效治疗疾病，已获得普遍认可，现已被广泛应用于肝脏疾病的治疗。随着CT造影技术及相关设备的发展，新兴栓塞剂的研发，经肝动脉给药技术有望进一步完善，应用范围得到扩大，推动肝脏疾病治疗的发展，最终造福患者。