“毒”和“药”——中医的药物安全观探讨＊

朱 琰，刘 静，朱 琦

（1.上海中医药大学附属曙光医院药剂科 上海 200021；2.上海市中医医院肿瘤科 上海 200071；3.惠氏制药有限公司（辉瑞制药有限公司健康药物部）医学事务部 上海 200071）

虽然中药往往与“植物”、“天然”、“安全”联系等同起来，但俗语云“是药三分毒”。近年来陆续报道了中草药及其制剂引起的肝损伤、肾损伤、过敏，甚至死亡的事件，引发了社会广泛的关注。中医学的发展源远流长，可追溯至人类活动伊始，在数千年的实践中积累了丰富的药物知识和经验，这其中包含了对药物安全性的认识。中医对药物的认识和对药物安全性的认识是相伴而生的。中医所谓的“毒”和现代毒理学、毒副作用既相同，又不同。本文基于中医传统上对“毒”和“药”的认识，试述中医“毒”性药物安全观。

1 “毒”和“药”相通

中医学萌芽于上古至两周，上古时期人类在寻找食物和生产劳动中，开始对一些病痛有了认识，偶然食用或接触了某些动植物等物质可能解除了原有的病痛，这些物质被统称为“毒”，并逐渐与普通的食物区分开来，应用于疾病治疗，成为了药物，即“药多有毒害，区别于食，故谓之药”。《说文解字》中对毒作出了如下定义：“毒，滋味厚涩苦烈的野草，往往而生。从艸从毒”，清·徐灏《说文解字注笺》认为：“毒之本义为毒草”，可见“毒”和“药”是相通的，“毒”即是“药”，“药”即是“毒”，这两者在古籍中通常是放在一起谈论的，例如《素问·移精变气论》中提到的：“体内的病要用药物来治疗，体外的病要有针和石来治疗”，《周礼·天官冢宰下》给对医师的解释是：“医师掌管医家的政令，要把所有的毒药聚集在一起供医家使用（并非有毒就不能使用，俗话虽说“是药三分毒”，含毒性的中药很多，但是在中医药理论指导下使用，就没有什么可怕的。）”。因此有学者就将“毒”的本质解释为作用强劲或对人体有害的药物[1]。这便可得，在中国早期的传统医学领域，“毒”和“药”的界限是不明确的、难以辨别的，其特征性的内涵是相通的。

2 “毒”指中药的治疗作用

随着对中药认识的深入，“毒”被赋予了新的含义[2-4]，其中一层含义是指中药偏性，即中药的寒热温凉、性味归经等药性，这些特性是中药本身固有的性质，结合中医辨证论治理论，根据中药偏性，治疗上“损其有余，补其不足”，从而达到防病治病的目的，如表寒证，采用有辛温偏性的药物发散解表。因此“毒”是中药治疗作用的方面，可以看作是中药的药理作用。《素问·藏气法时论》指出“毒可以用来攻击邪物（“毒”指药物的偏性）”，这就表明了中药是具有“毒”性的，才能起到治疗作用。明·汪机《本草汇编》曰：“药，谓之木、鱼、虫、禽兽之类，以能攻病，皆谓之毒”、明·张景岳在《类经》中表明：“药物之所以能用来治病，就在于利用其偏性来祛除病邪，协调脏腑功能，纠正阴阳盛衰，增强抗病能力”，均清晰地解释了这一观点，这些医家的观点和认识充分反映了“毒”的一层含义指中药的药理作用。现代药理学研究也表明，一些中药的毒性成分对疾病具有特定治疗作用，如砒霜中的三氧化二砷对急性早幼粒细胞性白血病(APL)具有显著的疗效[5，6]；蟾酥中主成分之一蟾蜍甾烯类物质的化学结构与地高辛类似,也属于强心苷类化合物，它具有兴奋和抑制心脏的双重效果[7]。乌头毒性较大的乙酸乙酯提取物，它抵抗炎症治疗疼痛等功效也是最强的[8]。因此，中药的“毒”并不是指对人体有害的意思，也不在现代毒理学中代表“毒性”，应是包含了其治疗效果的内涵[9]。

3 “毒”与中药的毒副作用

“毒”的另一含义则与中药对人体的毒副作用有关，起到毒理作用，或者指药性峻猛的中药，这类中药往往具有毒性，可产生毒副作用，故也称之为“毒”。因此中医涉及到药物的安全性问题，也往往以“毒”来统称。《神农本草经》开药物毒性分级的先河，根据药物的安全性注明有毒、无毒，并根据毒副作用的程度注明“大毒”、“小毒”等类别，它收录了365种中药，将药物用三品层次来分类，包含120种上品药物，“上药又称为神药，乃系养生之药，即使长期大量服用，也全无副作用，且能立刻调整体质，把体质正常化，对于恶疾，常有惊人之功效。”，也涵盖了120种中品药物，“中药是预防疾病、补充体力的强壮药，有的含有副作用，有的没有，需要谨慎使用”，下品药物有125种，“下药则只能用于对症治疗，副作用较大，不可经常服用”，并指出有些药物有剧毒，甚至可能威胁到性命：“药物的副作用很大，一旦进到口、鼻、耳、目就会杀死人，一曰钩吻，二曰鸱……”。《神农本草经》的这种分类方法为以后历代本草著作沿用，并出现了更具体的分门别类，如《素问·五常政大论篇》指出了毒性大、毒性一般、毒性小的中药的治病准则；《本草经集注》中的有毒中药包含了毒性大、有毒性和毒性小三个级别；《本草纲目》、《本草拾遗》中又将有毒的中药分为毒性大、有毒性、毒性小、毒性微弱四个级别[10]；《证类本草》、《日华子本草》中又有“微毒”、“微有小毒”之分；2015年版《中国药典》收录了83种有毒中药，其中毒性大的有10种，有毒性的为42种，毒性小的有31种[11]。随着中药应用经验的积累，历代医家对不少中药的中毒表现已经有了认识，如隋·巢元方在《诸病源候论》中描述了乌头中毒后的表现：“中了乌头毒的人，发病时，吞咽困难，眼睛疼，鼻中有艾臭味，手脚沉重，经常呕吐，腹中闷热，唇绀，颜色呈青色赤色，经百日死”，同时也积累了不少有解毒的经验，认识到“但凡毒性很打的药物，都会对人体造成伤害，也能杀人。但药物的毒性有大有小，可以根据中毒的实际情况来解毒”（《诸病源候论》），如《神农本草经》认为甘草、猪苓、石蜜等药材有“解毒”功效，《肘后备急方》中提到了“治卒中储药毒救解方”、“治卒服药过剂烦闷方”等内容，《新修本草》专列解毒篇，记载中毒解救之法等等。随着现代医学技术的不断发展，中药的“毒”已延伸为一门中药毒理学学科，充分探究各类中药的药理作用及毒副理论[12]，如含毒性中药马钱子的毒代动力学研究[13]、关木通的表观毒代动力学研究[14]等都是由“毒”性中药的毒理学和药代动力学所衍生的出的研究方向，这些研究从现代分子水平对中药“毒”性以及毒副作用进行深入的研究，以帮助临床更好更安全的使用这些具有疗效的药性峻猛的中药。

4 中药治疗作用和毒副作用的双重性

中医在长期实践中充分认识到药物有治疗作用和毒副作用的双重性，对于一些中药治疗窗窄时治疗作用和毒副作用同时存在也有一定的认识，如《尚书》中指出“服药后,若人体没有明显的反应,则疾病难以被治愈”。清·段玉裁注释《说文解字》中解释“毒”的时候就表明：“毒有善恶等多种说法。犹祥兼吉凶，臭兼香臭也”，说明“毒”既有利于人体（即药物的治疗作用），也会对人体造成伤害（即药物的毒性作用）。《研经言》[15]曰：“凡药能逐邪者，皆能伤正；但凡能补气虚的药物，都能抑制住邪气；能将邪气逼出的药物，都能将邪气引入到人体经脉中”，强调了药物在治疗过程中会产生毒副作用，因此防止药物毒副作用一直是中医重要的指导思想。清代名医凌奂著有《本草害利》[16]，在序言不中提出“只要是药，都有利和有害的一面，只知药物有利的一面，却不知有害的一面，就像冲锋在前，没有顾忌后方一样”，是非常有真知灼见的，该书特别之处在于对每一个药物先言其“害”，后言其“利”，其中关于“害”的篇幅远远多于“利”，充分反映了中医对于药物安全性的重视。如黄芪，其“害”指的是：“本品性质温升，可以助火，又能补气固表，故外有表邪、内有积滞、气实胸满、阳盛阴虚、上热下寒、肝旺多怒，以及痈疽初起或溃后热毒尚盛者，均不宜服。凡表实邪盛，内有积滞，阴虚阳亢，疮疡阳证实证等，均不宜用。”，其“利”表现在：“补气升阳，益卫固表，利水消肿，托毒生肌。主治：脾胃气虚及中气下陷证。脾气虚及表虚自汗，气虚外感诸证。气虚水湿失运之浮肿，小便不利。气血不足，疮疡内陷之脓成不溃或溃久不敛。气虚血亏之面色萎黄，气虚不能摄血的便血以及气虚血滞、气虚津亏证。还可治疗气虚水肿、血痹麻木、中风后遗症、消渴。”。正是中医对于中药双重性有深刻的认识，在治疗原则上强调遵循中医的理论，辨证论治，如果不能准确辨病和辨证，或不能制定正确的治则治法，药不对证，不仅治疗无效，甚至可能引起毒副作用。在组方时强调配伍和禁忌，提出了“君臣佐使”、“七情相合”等原则[17，18]。在临床实践中,很多医家积累了丰富的关于有毒中药合理应用的经验,构建了能够对中药毒性起到控制和驾驭的理论及途径[19],其中最为常见的两种控毒方式为配伍减毒和炮制减毒。在中药层面上强调药物炮制，从而最大程度上消弭中药的毒副作用，如巴豆经过压榨制霜法炮制后，脂肪的含油量为18%到20%,可以很好的把握巴豆霜的安全性和有效性[20]；附子通过“蒸”法炮制后可以使乌头碱类成分的含量得到降低,而且还能将附子中各类生物碱的所占比重调整好,从而保存药效，降低毒性[21]。而中药中七情配伍的方式更是表明了中药配伍的四大准则(减效、增毒、增效、减毒、)。

5 中药安全性研究的现代发展

近几十年来，药理学、药效学、毒理学、药物警戒等现代研究方法被引入中药安全性的研究中，这些研究大致可以归纳成四个方面，第一是理论层面，对传统理论，如中医药毒性理论、药性理论、药物配伍禁忌、中药炮制等进行现代阐释；第二是在药物层面，对单个中药具体成分、安全剂量、毒副作用产生的机制等进行研究和分析，也发现了既往认为无毒的中药具有一定的毒性，如何首乌的肝毒性等；第三是在方剂层面，尤其是对中成药和新配方、新剂型等，根据药品注册要求，进行现代药理、毒理学研究、以及临床试验；第四是基于药物警戒理论和方法，对中药饮片、制剂等进行安全性监测和评价。与此同时，随着中医药学的发展，也出现了一些新的中药安全性问题，如中药注射剂的安全性[22]、中药与化学药、生物制剂联合应用的安全性等等，也日益引起关注。

虽然囿于历史和认识的局限性，中医对于中药安全性的认识有一定的谬误和不足之处，例如《神农本草经》受当时神仙服食的影响，认为久服一些矿石药有“延年”、“轻身”、“不老”、“通神明”、“神仙不死”等功效，并将之列为上品药，但其中不少药物后代医家认为有毒；由于每个医家的认识和经验不尽不同，这就造成对于同一个药物的毒性描述和毒性分级会产生矛盾之处；本草著作在传抄的过程也比较容易产生舛误，以讹传讹，造成历史上对某些药物安全性的争议和困惑等等。但瑕不掩瑜，在数千年的临床实践积累中，中医对药物安全性的认识已经非常深刻，历代本草著作中记载的数千种药物均有一定的安全性信息，这些安全性信息都来自于临床实践，发过来对临床应用有很大的指导价值，在一定程度上减少了药物引起的安全性问题。

随着国内外对中药展开的广泛使用，其安全问题也越来越备受人类瞩目，中药应用几千年，中药毒性物质如果有疗效，那么其就属于繁杂的物质体系，中药的安全性问题不能直接由化学药的方法来评价，需要区分独立的毒性成分和毒效共存的成分。在引入现代技术的同时，建立中药不良反应监测系统、中药安全性临床研究体系和中药安全性实验研究体系。而如何完善中药安全性监测网络、如何优化中药安全性评价方法，使之更符合中医药学科特点、如何使中药安全性信息更好地应用于临床实践、如何提高公众对中药安全性的认识水平等仍是今后需要努力的方向[23，24]。