血管紧张素转换酶抑制剂预防感染性休克患者肺损伤的效果

夏家惠

(惠州市中心人民医院重症医学科，广东 惠州 516000)

感染性休克是指由微生物及其毒素等产物所引起的脓毒症伴休克，可导致多器官功能障碍。急性肺损伤(ALI)是感染性休克的常见并发症，以微血管渗透性增加，间质、肺泡水肿和低氧血症为特征，严重影响感染性休克的治疗和预后，甚至危及患者的生命，目前尚缺乏有效的治疗手段，故预防比治疗更重要。肺富含内皮细胞，因此，在发生ALI时伴随着内皮细胞的活化和损伤[1]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物广泛应用于心血管疾病中，不仅具有清除氧自由基、抗氧化损伤的作用，还具有保护血管内皮细胞的作用[2]。本研究采用前瞻性对照方法观察ACEI在预防感染性休克患者肺损伤中的保护作用，并探讨其可能机制，为感染性休克及肺损伤的救治提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年1月至2017年6月惠州市中心人民医院收治的感染性休克患者120例。入选标准：符合感染性休克诊断标准，且发生感染性休克72 h内。感染性休克诊断标准:1)发生明显的感染灶；2)发生全身炎症反应综合征；3)充分液体复苏后仍存在不能用其他原因解释的收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均动脉呀<60 mmHg或收缩压<40 mmHg；4)伴有乳酸酸中毒、少尿(尿量<30 mL·h-1)、急性神志障碍等组织灌注不足表现。ALI诊断标准：氧合指数<300 mmHg,无论是否使用呼吸机。排除标准：发生感染性休克超过72 h、伴有肾功能不全或心功能不全病史。

将120例患者按随机数字表法分为2组：ACEI组60例，男36例、女24例，年龄(45.62±2.15)岁；对照组60例，男39例、女21例，年龄(46.25±3.34)岁。2组患者的年龄、性别及病情等一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理道德委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组按常规给予给予标准治疗：1)抗生素抗感染治疗、呼吸机改善血氧饱和度、吸氧、纠正酸中毒与电解质紊乱；2)控制患者原发病，降血压、调节血糖及营养支持等对症处理；3)密切监测患者生命体征，并及时对其采取对症处理。ACEI组在标准治疗基础上给予ACEI类药物依那普利(深圳奥萨制药有限公司生产，批号：20103723)口服，10 mg·d-1，疗程为1个月。

1.3 观察指标

观察2组治疗前及治疗2、4周后呼吸力学参数[包括肺静态顺应性(Cstat)、平台压(Plat)、气道阻力(R)]、血清学炎性因子指标[包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)]的变化情况及治疗期间不良事件发生情况；比较2组治疗后纠正休克、成功脱机及肺水肿改善时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 呼吸力学参数比较

2组Cstat值均随治疗时间的增加而逐渐下降，Plat、R值均随治疗时间的增加而逐渐上升；但ACEI组Cstat值下降幅度、Plat与R值上升幅度均明显低于对照组，2组治疗后各指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1、封三图1—3。

表1 2组治疗前后呼吸力学参数比较 ±s

*P<0.05与对照组比较；1 cmH2O=0.098 kPa。

2.2 血清学指标比较

2组治疗前血清CRP、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后各时点血清CRP、TNF-α水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且ACEI组降低较对照组更为显著(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清学指标比较 ±s

#P<0.05与治疗前比较；*P<0.05与对照组比较。

2.3 纠正休克、成功脱机及肺水肿改善时间比较

ACEI组纠正休克时间、成功脱机时间以及肺水肿改善时间均较对照组显著减少患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。2组患者均未出现明显不良反应，无1例患者死亡。

表3 2组纠正休克、成功脱机及肺水肿改善时间比较 ±s，t/d

*P<0.05与对照组比较。

2.4 不良事件比较

2组治疗期间均无明显不良反应，无死亡病例。

3 讨论

感染性休克患者最常见的肺内炎症反应是肺损伤，也是其死亡的主要原因。大约60%以上的脓毒症患者可出现急性肺毛细血管内皮损伤，从而引发严重的肺内炎症反应，使患者死于严重的肺水肿。因此，在临床上抢救感染性休克时，应该积极预防急性肺损伤的发生。

感染性休克患者早期释放大量炎性介质[3-4]，引起“瀑布样”级联炎性反应，可对细胞膜和毛细血管内皮细胞产生直接损伤，引起毛细血管渗漏，使大量清蛋白透过毛细血管渗入组织间隙，使血容量下降，导致微循环障碍，尿量减少，甚至出现多器官功能障碍[5]。目前对于感染性休克合并肺损伤的治疗和研究主要集中在呼吸机支持、液体管理等方面，有关改善微循环方面的研究少见。

急性肺损伤以弥漫性肺泡毛细血管膜损伤、通透性增加、肺水肿、肺不张和炎性细胞浸润，肺顺应性降低，肺内分流增加，肺通气及换气功能障碍，甚至出现呼吸窘迫和顽固性低氧血症为主要病理特征。肺毛细血管通透性增加的非心源性肺水肿的主要病理基础为炎症细胞为主导的肺内炎症反应所致的肺泡毛细血管膜损伤[6]。急性肺损伤的特征是微血管渗透性增加，间质、肺泡水肿和低氧血症。肺是所有组织器官中含内皮细胞较多的器官，在急性ALI的发展过程中，总是有内皮细胞的活化和损伤[7]。活化的内皮细胞可分泌IL-6、IL-1、IL-8、PAF、MCP、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子，这些细胞因子可与内皮细胞和效应蛋白协同发挥促炎症和促凝作用。引起内皮细胞活化和损伤的因素有许多，其中最主要的是LPS、炎性介质、自由基等，这些致病因素作用与内皮细胞可直接引起其功能障碍，加重白细胞介导的炎症病理损伤，使白细胞粘附于血管内皮表面形成微血栓，导致微循环障碍，在ARDS的发病中起重要作用。

肾素-血管紧张素转换酶(ACE)来源于肺，不同组织都可在局部合成和降解，血管紧张素Ⅰ(AT Ⅰ)在ACE的作用下转变成血管紧张素Ⅱ(AT Ⅱ)，AT Ⅱ使缓激肽分解，刺激内皮素(ET)释放，调节前列环素(PGI2)、内皮衍生舒张因子(EDRF)的分泌。有研究[8]指出，肺组织内的ACE在缺氧时活性升高，血液内的ACE活性下降，ACEI抑制ACE的活性，舒张血管平滑肌，降低肺动脉压，抑制AT Ⅱ的作用；改善内皮细胞功能，增强PGI2的功能，促进NO合成与分泌，减轻内皮细胞损伤。ACEI可抑制缺氧造成的血管壁细胞的凋亡减少，减慢肺动脉结构的改建，从而对肺功能起保护作用[9]。肺血管的调节主要受肾素-血管紧张素系统和内皮源性的血管活性物质即ATⅡ两个系统的协同作用[10]。

本研究在常规治疗基础上应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗感染性休克患者，结果显示ACEI可降低患者炎症反应，提高免疫力，改善肺功能，降低病死率。ACEI广泛应用于临床，最常应用于高血压病、动脉粥样硬化、慢性心衰等心血管疾病的治疗，同时能较好地保护心肾功能。依那普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，是近年来主要的降压药，具有许多优良的其他药理作用，除清除氧自由基，抗氧化性损伤作用以外，还具有保护血管内皮细胞的作用[2]。

本研究呼吸力学参数结果显示，对照组和ACEI组的肺静态顺应性均随治疗时间的增加逐渐下降，平台压和气道阻力均随治疗时间的增加逐渐上升；但ACEI组中肺静态顺应性下降幅度、气道阻力和平台压升幅度均明显低于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果提示，在治疗过程中，ACEI组患者呼吸功能包括肺静态顺应性、平台压和气道阻力均获得明显改善，尤其在治疗2周、4周后改善更加显著，提示ACEI类药物依那普利具有改善毛细血管微循环，降低肺循环阻力的作用，从而可明显改善感染性休克所致的急性肺损伤。

本研究血清学炎性因子指标结果显示，治疗前对照组和ACEI组α肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎症因子指标相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2、4周后，与对照组相比较，ACEI组患者的α肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎症因子指标水平均明显低于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果提示，感染性休克所致的急性肺损伤患者炎性细胞因子(CRP、TNF-α)均明显升高，而ACEI组则明显降低了炎性因子的释放，这与感染性休克所致的全身炎性反应综合征有关，激活巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞释放细胞因子等化学介质[11]。ACEI类药物依那普利可以减少白细胞和血小板粘附聚集，松弛血管平滑肌，改善微循环，从而使炎症因子释放减少[12]。

本研究结果还显示，ACEI组纠正休克时间、成功脱机时间以及肺水肿改善时间均短于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。2组患者均未出现明显不良反应，无一例患者死亡。结果提示，ACEI类药物依那普利组患者纠正休克所需时间短、呼吸机治疗时间短及肺水肿改善时间早，可见ACEI类药物依那普利可通过改善感染性休克合并急性肺损伤患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克发生时间及肺水肿治疗时间，也可降低病死率。感染性休克患者给予ACEI类药物依那普利可以提高肺功能，从而改善感染性休克患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克发生时间及肺水肿治疗时间，降低病死率，这可能与ACEI类药物通过改善肺毛细血管内皮细胞功能，降低炎症反应，提高免疫力有关。

综上所述，常规强心利尿剂联合用ACEI药物，有助于对感染性休克患者的呼吸功能发挥良好保护作用，是有效的治疗措施。但本研究样本量较小，仍需要更大的临床研究来探讨其机制，并进一步证实该研究结果。