HIV感染和甲状腺功能障碍

邓峥 综述，傅颖媛 审校

(1、南昌大学医学院免疫学教研室；2、萍乡市第二人民医院检验科)

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)与许多内分泌器官的功能障碍相关，而引起甲状腺功能障碍就是其中的一种。显著的甲状腺功能异常的发生率可能与正常人群相差不大，主要表现为亚临床甲状腺功能障碍。HIV感染导致的新陈代谢紊乱、进食减少、消瘦、机会性感染、肿瘤等因素在引起甲状腺功能障碍可能有一定的作用。此外，“鸡尾酒”抗病毒疗法可以通过药物的相互作用和免疫重建炎性综合症(IRIS)引起甲状腺功能障碍。

1 HIV感染导致的甲状腺功能障碍

甲状腺激素在人体中受到高度调节，并调节每个细胞的代谢。如果没有得到正确的治疗，甲状腺疾病或亚临床甲状腺疾病可能导致显著的发病率和死亡率。HIV感染后常可导致甲状腺功能障碍，甲状腺功能障碍在疾病的不同时期表现不一样，机制也是多样的，但大多数表现为亚临床甲状腺疾病。

1.1 HIV感染与甲状腺功能减退 甲状腺功能减退是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，血清学表现为TSH升高，而FT3和FT4下降，而亚甲状腺功能减退仅表现为TSH升高。在我国甲状腺功能减退的患病率为1%左右，随年龄的增长而增加，以女性居多，晚期常表现为黏液性水肿[1]。NHANESⅢ研究纳入16，533人，在一般人群中亚临床甲状腺功能减退有4.3%的患病率[2]。艾滋病毒治疗初始患者的亚临床甲状腺功能减退率在8%和10%之间，在男性中相对更高[3－5]。而亚临床甲减在普通人群患病率为4.3%，在HIV感染者尤其是接受 HAART 治疗者为 3.5－12.2%[6，7]，王珍燕等[8]研究显示，艾滋病患者甲减的患病率高达18.2%。Chiarelli等[9]研究发现，艾滋病毒感染的儿童中甲状腺功能减退者不存在抗甲状腺抗体。儿童的甲状腺功能障碍是特别重要的，因为它可以对儿童的生长和发育有显着的影响[10，11]。左甲状腺素（LT4）应用于治疗甲状腺功能减退，目的是保持TSH在正常参考范围内。但必须注意其对正在HAART药物治疗的患者间的药物相互作用，因为已经报道了他们直接存在相互作用，特别是与蛋白酶抑制剂，可能存在共同的葡糖苷酸化代谢途径[12，13]。应在治疗开始后6至8周监测TSH水平，以确定是否达到目标。在非艾滋病毒感染的亚临床甲状腺功能低下的人群，TSH水平可以在诊断后1年内约30%的人会自己恢复正常，无需治疗[14]。虽然艾滋病毒感染人群的自行恢复率可能不高，但可以在无症状的患者中进行治疗，使TSH恢复正常。目前的指南建议在TSH值＞10mU/L时使用左甲状腺素治疗对患者有益，而TSH值在4.5和10mU/L之间的患者进行治疗的证据不足[20]，治疗应基于治疗的风险和益处（如怀孕）综合判断。

1.2 HIV与甲状腺功能亢进 在美国，明显的甲状腺功能亢进的患病率约为0.5%[15]。Graves’是一种自身免疫应答，产生激活TSH受体的抗体，导致刺激甲状腺产生和分泌T4和T3激素异常[16]。HIV感染患者中的Graves’被认为是HAART治疗后的晚期并发症，并且被认为是作为免疫重建炎症综合征（IRIS）的一部分发生[17]。

对于HIV感染引起甲状腺功能的变化机制，虽然已进行了较多的研究，但还没有一致性结论，可能与以下因素有关：

⑴HIV感染者往往体型消瘦，在缺少营养的同时存在硒的不足，或I型5’一脱碘酶的缺失可引起甲状腺功能障碍。硒可能是HIV感染者的一个重要的营养素，对体外HIV病毒复制有强大的抑制作用。有研究表明，细胞浆硒缺乏与HIV感染者的CD4+T细胞进行性下降具有相关关系。胞浆硒浓度是HIV感染预后的一个重要指标。而硒缺乏在人类甲状腺素的代谢过程中起重要作用，硒可以影响脱碘酶的活性，它是甲状腺激素的抗氧化剂和催化剂[18]。

⑵一些细胞因子可以影响甲状腺的功能，如白介素1-β、肿瘤坏死因子--α等。体外实验显示：给小鼠服用白介素1-β，可使TSH分泌减少而导致甲减，对小鼠用TNF--α治疗，可发现肝脏中I型5’一脱碘酶水平增高[19]。而HIV感染者血清存在白介素1-β、肿瘤坏死因子--α等的异常[20]。

(3)HIV-1基因长末端重复序列 (LTR)调控HIV-1基因的表达，与HIV病毒的复制和突变有重要的作用。许多细胞因子参与了LTR启动子的调节，T3受体就是其中之一[21]。因此，T3通过与T3受体的相互作用可以影响HIV的复制，甲状腺功能也会随之受到影响[22]。

2 HIV相关机会性感染引起甲状腺功能障碍

随着艾滋病的进展，患者机体的免疫状态越来越差，CD4+T细胞明显低下，机体免疫系统不再有效地发挥作用，许多机会性感染将伴随而来，这将非特异性的影响患者的各个器官，其中包括甲状腺。研究表明，与甲状腺功能障碍相关的感染包括：肺囊虫 （Pneumocystis jiroveci）[23]，球孢子虫（Coccidioides）[24]，肺结核和隐球菌[25]。 这些浸润性病症可导致单一的甲状腺指标异常，也可伴有甲状腺肿大、疼痛等。自从有HAART治疗出现后，这些机会性感染已经相对减少。卡波西肉瘤和淋巴瘤也可以渗透甲状腺并引起功能障碍，因此如果患者存在AIDS和肿大的甲状腺，则有必要进行细针穿刺活检以明确诊断并排除与HIV感染有关。另外，有研究表明，HIV感染者的甲状腺及甲状旁腺组织病理存在异常[26]。曾有关于患者死亡后甲状腺的解剖报告，他们的甲状腺平均重量低于正常，分别有细菌、真菌、病毒的感染或肿瘤性的疾病[27]。

卡氏肺囊虫病之外，巨细胞病毒感染较为常见。在36例死于艾滋病的患者尸检中发现，14%的甲状腺有巨细胞病毒感染，但患者无甲状腺功能不正常的表现，常常是“正常甲状腺病态综合征”。当然，HIV感染者还会受到其他病原体的机会性感染，包括结核菌、新型隐球菌、鸟分枝杆菌、烟曲霉菌和红球菌等[28]。在HIV感染患者中，甲状腺激素有变化，在感染病程的各个时期甲状腺功能不尽相同，T3和T4与生存率相关，T3和T4下降是晚期HIV感染住院患者死亡的一种准确先兆[29]。

3 AIDS的HAART抗病毒治疗导致的甲状腺功能障碍

Bongiovanni等[30]指出，与那些在研究前已经进行过至少1年的HAART治疗的患者相比，刚开始HAART治疗的初治患者的亚临床甲状腺功能减退的患病率更高。Ji等[31]回顾性地分析178例HIV患者的数据，59例（33.1%）有甲状腺功能障碍，多为甲状腺功能减退。甲状腺功能障碍在HAART组（39.4%）中明显高于无HAART组（24.3%）。甲状腺功能减退患者的CD4细胞计数明显低于其他患者。HAART组中的FT4水平显著低于无HAART组。甲状腺功能障碍在HIV患者中更常见于HAART，主要表现为甲状腺功能减退。FT3、FT4水平与HIV进展相关。这表明治疗对甲状腺功能可能是免疫或药物相关的急性效应。但王珍燕等[8]研究表明，甲减与甲状腺功能正常者比较，合并机会性感染比例差异无统计学意义，但作者认为可能与机会性感染的种类有关，且该研究并未对具体感染类别进一步进行分析比较。在抗病毒的药物中，司他夫定已与亚临床甲状腺功能减退具相关性[32，33]。HIV感染可引起CD4+T记忆和初始细胞减少，同时可引起胸腺功能障碍[34]。HAART治疗后可使CD4+细胞逐渐恢复，在治疗初始阶段前6个月CD4+T细胞持续的恢复，并且以CD4+T记忆细胞为主。6个月后主要是CD4+T初始细胞的增加和TH细胞因子产生的增加[35]。免疫功能重新建立后有出现免疫重建炎性综合征可能，免疫重建炎性综合征发生最常见的感染如疱疹感染、结核病、新型隐球菌、鸟分枝杆菌复合群或巨细胞病毒的再活化[36]，主要发生在HAART治疗开始后的前3个月[37，38]。 这不同于Graves’病，通常在 HAART 开始后12-36个月才发生。与Graves’相关的自身免疫可能是在T细胞再增殖的晚期，特别是在CD4+T初始细胞中的器官特异性发生[39]。AIDS合并肺结核时需要使用利福平治疗，而利福平可诱导肝微粒体酶表达而降低外周甲状腺激素水平，但没有明显的甲减症状。因此，HIV感染者在使用利福平时可补充少量甲状腺激素。另外，使用干扰素治疗卡波西肉瘤时，可致甲状腺自身免疫性疾病，产生甲亢、甲减或无症状的T4水平降低[40]。

4 结语

总之，HIV感染者的甲状腺功能障碍率远远高于正常人群，但大部分都表现为亚临床甲状腺功能减退，往往无明显伴随症状，容易被临床遗漏，如不加以重视容易导致疾病的进展，但其影响机制尚有待进一步研究明确。

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