脊髓损伤和炎症

董源基，喻志源，谢敏杰，王伟

脊髓损伤是一个致死、致残的疾病，目前世界范围内脊髓损伤导致的残疾达数百万人，损伤导致患者病损节段以下感觉、运动、自主神经功能的缺失，造成社会和家庭沉重的负担[1]。典型的情况是，外伤暴力导致机械损伤，之后继发在血供、生化和炎症级联反应上出现退变，导致神经功能紊乱包括血脊髓屏障的破坏、神经炎症、氧化应激等[2]。此外脊髓损伤还包括神经病理性疼痛、自主神经功能紊乱、膀胱直肠功能障碍等。因此继发性损伤导致对脊髓更深远的影响。减弱脊髓的继发性损伤有望改善损伤后的功能恢复[3]。

炎症反应有害，但在损伤早期炎症对控制病灶的扩散有积极意义，抑制胶质疤痕或过早抑制炎症反应，会造成更大损伤，目前认为炎性细胞存在不同的表型，各种表型在神经保护和损伤中扮演不同的角色，这在客观上也揭示了脊髓损伤的复杂性。目前研究证明二甲胺四环素和环氧化酶增生激活受体-γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ）激动剂能改变中枢神经损伤后的小胶质细胞和巨噬细胞的表型，促进其向神经保护性极性转变[4]。甲基强的松在治疗上一直有争议[5]。本文对脊髓损伤后病理生理学改变及脊髓继发性损伤的炎症免疫的变化进行综述。

1 脊髓损伤病理生理学改变

脊髓损伤后会出现一系列的病理生理学变化。其中出血、缺血再灌注、氧化自由基、一氧化氮系统的紊乱最终导致脊髓轴突的脱髓鞘和变性、神经元坏死和凋亡，引发机体自主神经、感觉、运动和反射功能的障碍。

1.1 出血损伤

外伤暴力的机械损伤导致局部血管的改变和损伤区血供的降低。有趣的是，灰质中主要是出血改变，而白质主要是渗出水肿[6]。进入灰质的血液会诱发凝血反应，激活血小板，引起栓塞，另外红细胞在被吞噬和降解的过程中会释放出铁离子，也存在神经毒性[7]。

1.2 缺血再灌注损伤

脊髓损伤中心和缺血半暗带区是损伤后的低灌注区。这些区域伴有血脊髓屏障的破坏、水肿及内皮渗透功能的紊乱和微血管自主调节功能的障碍[8]。这些在稳态上的改变不仅会影响病灶，还会引起躯体心理疾病。再灌注后会增加氧化自由基，增加内皮功能的紊乱，加重对组织、器官的稳态的影响[9]。

1.3 氧化应激

脊髓损伤后，激活的小胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞释放大量的氧化自由基，氧化抗氧化系统失衡，增加细胞膜通透性和加重细胞的损伤。因此损伤后抗氧化反应可以有保护作用，需要强调的是抗氧化剂的给予时间最好在损伤后3 h内[10]。

1.4 一氧化氮

一氧化氮是参与免疫调节等多种病理生理学过程的物质。它主要由精氨酸通过一氧化氮合酶合成，一氧化氮合酶有3种形式，神经元（nNOS，NOS-2）,诱导型（eNOS，NOS-3）和内皮系统（eNOS，NOS-3）。神经系统中星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞和神经元都能产生iNOS。在炎症中iNOS作用更广泛，并产生大量的NO分子，这些分子和超氧化根反应产生活性氮。此外，一氧化氮还与小胶质细胞脱髓鞘和神经元细胞的凋亡有关。然而有研究证实，使用iNOS抑制剂并不能使神经功能恢复，反而会加重神经元和少突胶质细胞的退变[11]。因此针对该靶点的治疗还需进一步研究。

1.5 凋亡

坏死和凋亡机制决定脊髓损伤后病灶的直径。脊髓损伤后的星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元都会发生凋亡。凋亡的产生与骨髓来源的单核巨噬细胞和小胶质细胞的激活产生大量的活性氧自由基密切相关。动物模型中显示凋亡的指标包括Caspase-3、Tunnel等，因此早期应用神经保护剂、抑制ROS等抗凋亡治疗有利于损伤后神经功能的恢复。

2 继发性损伤与免疫炎症反应

脊髓在遭受外伤暴力的一次打击之后，还存在持续数周甚至数月的导致轴突、血管、神经功能紊乱的继发性损伤。在继发性损伤中发挥功能的有星形胶质细胞、小胶质细胞的激活，外周中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞、B淋巴细胞浸润。这些炎性细胞释放大量的炎症因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、IFN-α）、趋化因子（CXCL-1、CXCL-2）、蛋白水解酶、补体蛋白等[12,13]。并且在中枢神经系统里小胶质细胞、吞噬细胞（比如中性粒细胞、单核巨噬细胞）和抗原提呈细胞（比如树突样细胞）是固有免疫的细胞成分，直接识别非特异性抗原，针对特异性抗原的原始T细胞和B细胞激活需暴露特定的抗原信号[14]。各种被募集到脊髓损伤处的炎性细胞有多种不同的功能，包括神经保护和神经毒性功能。

2.1 小胶质细胞

损伤数分钟后，小胶质细胞开始向损伤处迁移，并在形态上变得和单核巨噬细胞不易区分。这个过程是由于小胶质细胞感受到损伤相关的分子模式（髓鞘、细胞碎片、层粘蛋白等），通过Toll样受体识别，被活化，并出现形态和功能的改变。此外一方面小胶质细胞被认为是中枢神经系统缺血改变后活性氧的主要来源，参与神经损伤，另一方面越来越多的证据显示激活的小胶质细胞反而能促进缺血损伤后的再生和功能恢复。目前认为小胶质细胞有两种基本的极化状态，即M1促炎细胞表型（表面标志CD45、CD11b、NOS-2）和M2型抗炎表型（CD163、CD206），多种炎症介质比如NOX、ROS等均参与小胶质细胞的激活和极化，NOX2或者ROS的抑制均会使其向M2型转变。这些不同的表型取决于外部信号并共同维持脊髓的稳态[15,16]。另外有研究显示，脊髓挫伤后IL-4蛋白水平显著降低，可能与小胶质细胞的M1型的维持有关，因此鞘内注射IL-4，可能是急性期治疗的靶点[17]。此外在中枢神经系统尤其在创伤性脑病中，即使损伤被控制后，小胶质细胞仍会参与更严重的自身免疫反应[18]。想要更充分地利用小胶质细胞的多样性（免疫调节功能、可塑性等），需要更深刻的理解调控机制，才能优化治疗策略。

2.2 星形胶质细胞

最初认为星形胶质细胞在中枢神经系统中主要起支撑、营养、引导和分隔神经元细胞的作用。目前认为星形胶质细胞还有更复杂的功能，并且星形胶质细胞也存在极化状态，A1型和A2型，静息态星形胶质细胞可由LPS激活成A1型促炎的星形胶质细胞，缺氧往往诱发形成A2型的，分泌营养因子，促进神经元存活[19,20]。有研究发现，A1型的星形胶质细胞主要由小胶质细胞分泌的TNF-α、IL-1α、C1q诱导产生，并失去对突触功能的维持作用，使得突触功能丧失、数量减少，并分泌神经毒素，对神经元和少突胶质细胞有一定的杀伤作用[20]。另外损伤形成的炎性环境激活星形胶质细胞形成胶质疤痕，抑制轴突的再生[21]。除了星形胶质细胞形成的疤痕，其他胶质细胞也表达抑制性因子（硫酸软骨素蛋白聚糖、髓鞘相关糖蛋白、Nogo-A、少突胶质细胞髓鞘相关糖蛋白、细胞黏合素腱合蛋白等）抑制轴突再生。激活的星形胶质细胞的NADPH氧化酶过度活化引起谷胱氨肽抗氧化系统的耗竭，导致过度分泌兴奋性神经毒性的谷氨酸，同样引起神经元和少突胶质细胞的减少[22,23]。因此阻断TNF-α、IL-1α、C1q都将成为治疗的潜在靶点。

2.3 白细胞

损伤处的白细胞包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞。中性粒细胞是第一个迁移到病灶的炎性细胞。曾有文献报道抑制中性粒细胞浸润有助于减轻脊髓损伤后的炎性环境[24]。然而另外也有文献报道中性粒细胞的浸润有助于脊髓损伤的恢复。例如，中性粒细胞并没有像想象中的那样增加脊髓损伤后活性氧的释放和阻碍损伤后血流变化[25,26]。而且在脊髓损伤后6～12 h通过抗Ly6G/Gr-1抗体来减少中性粒细胞的数目在挫伤小鼠模型中反而导致更大的损伤，推测是因为改变了生长因子和细胞因子的释放[27]。当然中性粒细胞一直存在损伤部位会持续释放炎症因子和蛋白水解酶而加重损伤[28]。因此抑制中性粒细胞释放相应蛋白酶和减少中性粒细胞的黏附分子都显示出有意义的神经保护效应[29,30]。

单核巨噬细胞可通过损伤相关的分子模式受体进行识别，例如清道夫受体CD36，一方面，激活后的巨噬细胞分泌大量炎症因子，导致继发性损伤[31]。另一方面，巨噬细胞也能分泌一些抗炎分子（如损伤后的神经营养因子）来控制炎症促进修复再生。巨噬细胞可分为两型，促炎的M1（表面标志如CD16、CD32、CD86、iNOS等）和抗炎的M2（表面标志如Arg1、Ym1、CD206、CD163、Fizz等），另外M2还可分出一些亚型，其中M2a主要参与Th2细胞的招募、组织修复等，M2b参与促炎、抗炎及免疫记忆反应，M2c主要清除细胞碎片[32]。脊髓损伤之后，骨髓来源的单核巨噬细胞并非通过受损的血脑脊髓屏障进入病灶，研究认为M1型通过趋化因子CCL2穿过脊髓软脊膜进入；M2型通过脑室的脉络膜经过VCAM-1-VLA-4黏附分子和内皮的CD73酶来溢出和跨内膜转运，并在病灶周围浸润，而且在形态上与小胶质细胞不易区分，不过激活的小胶质细胞高表达CX3CR1，低表达Mac-2，巨噬细胞刚好相反[33,34]。研究人员指出巨噬细胞的多样性和个人对炎症的免疫易感性有关。

T淋巴细胞和B淋巴细胞在脊髓损伤后的数量和密度要比其他白细胞水平低。而且在大鼠脊髓损伤模型中损伤退变区域CD4阳性细胞比CD8阳性细胞多。另外和T淋巴细胞相比B淋巴细胞参与更加复杂的病理生理学过程，包括促炎和抗炎效应。脊髓损伤后，B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）浓度会提高，能够激活B细胞释放细胞因子调控脊髓损伤后的自身免疫反应[35]。这也将成为潜在治疗的靶点。

2.4 补体系统

首先无论是临床患者还是动物模型都存在补体系统的激活。补体系统包含约60种蛋白成员，包括激活剂和抑制剂。对脊髓损伤鼠模进行内源性补体抑制剂处理发现其对神经元有保护效应和对感觉和运动功能有改善，并在补体基因敲除鼠中发现同样的效应。因此目前针对补体系统的药物研发主要集中在C5或C3的单克隆抗体上，可有效抑制攻膜复合体的形成，从而治疗补体相关的疾病[36]。然而目前这些药物的安全性、有效性尚需验证，但在临床治疗上很有前景。

2.5 纤维蛋白原和髓鞘碎片

纤维蛋白原是急性期蛋白，在脊髓继发性损伤中，能促进白细胞和血小板聚集、激活小胶质细胞和促进星形胶质细胞疤痕形成[37-40]。此外血浆纤维蛋白原浓度的增加，使得红细胞聚集，形成缗线性结构，降低了毛细血管前动脉和后静脉的血流量[41,42]。髓鞘碎片作为抑制因子，不仅可抑制轴突再生，也可刺激产生炎症，髓鞘刺激可上调炎性因子的表达（TNF-α、IL-β、CXCL-10等），同时下调抗炎因子（IL-4和TGFβ1等），可能与其激活CR3，激活FAK/PI3K/Akt/NFκB通路有关。有效地清除髓鞘碎片有助于损伤后的修复。

3 脊髓损伤的临床治疗进展

针对脊髓的免疫调节治疗包括经典的甲基强的松，可减少小胶质细胞的活化，抑制炎症因子，诱导CD4阳性的T淋巴细胞凋亡等，二甲胺四环素可减少少突胶质细胞的死亡，抑制脱髓鞘等，PPAR-γ可减少M1巨噬细胞，增加M2型巨噬细胞等，其他的治疗方法比如免疫抑制药物、不饱和脂肪酸、促红细胞生成素、低温疗法、干细胞、利鲁唑和Cethrin（BA-210）等。关于甲基强的松的使用一直遭受争议，以往的临床试验认为在损伤后3～8 h持续给药48 h，相比给药24 h，可以改善运动功能，但仅在6周和6月差异有统计学意义[43,44]。目前完成临床试验的还有Cethrin和骨髓来源的间充质干细胞移植，Cethrin在治疗急性颈段和胸段脊髓损伤是通过抑制Rho/ROCK信号通路，Rho是一种GTPase，该信号通过作用于细胞骨架的肌动蛋白使生长锥收回，此外与胶质疤痕密切相关的硫酸软骨素也可能是通过相同的信号通路发挥作用，因此该抑制剂可减少凋亡和胶质疤痕，促进轴突再生[45]。骨髓间充质干细胞移植主要促进神经再生，分泌神经营养因子等[46]。

目前比较有前景的治疗方案有两种主要的思路，一种是干细胞移植，通过增殖分化和功能重建代替受损、凋亡细胞的功能，另外一种是在脑部相应的皮质运动区植入芯片，绕过损伤节段，作用在低级中枢或周围神经肌肉，通过对皮质区信号的整合，来直接刺激产生功能效应。相比较后者，干细胞移植拥有更久远的历史，常用的干细胞包括有神经干细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞和诱导多分化潜能干细胞，其中研究最多的主要是骨髓间充质干细胞，因为分离纯化简单，不涉及伦理问题，免疫原性低易于自体移植，成瘤性低等优点。神经干细胞移植虽然在脊髓损伤的大鼠模型中可提高BBB评分，但移植后的干细胞很难分化成神经元，大部分处于不分化或分化成胶质细胞，可能与移植后所处的环境有关，因为同样的细胞在海马颗粒层可分化成神经元。基于此Fisher实验室用混合有神经元前体细胞和胶质细胞前体细胞移植到损伤处可改善运动功能。胚胎干细胞最大的缺点是伦理问题和成瘤性，并且需要提前分化成特定的前体细胞，相比较而言，诱导多分化潜能干细胞的伦理问题小很多，具有胚胎干细胞的特点，在Okano实验室，已经证实用ips分化出的神经干细胞在免疫缺陷的脊髓挫伤鼠中，能够多向分化，改善运动功能并且没有成瘤。不过各种类型的干细胞仍然需要大量的研究，包括在猕猴，甚至前期临床试验来验证安全性和可行性。除了修复途径，还有就是绕过损伤节段，比如胸段脊髓半切导致的同侧下肢的瘫痪，仅仅皮质脊髓束的中断，腰膨大的神经元并没有死亡，所以可以将皮质信号收集体外整合，在传导给支配下肢的神经元，来控制运动功能，这也是目前康复治疗的新辅助手段，通过练习来改善生活质量[47-49]。

4 结语

脊髓的病理生理学机制是复杂的，多种细胞、细胞因子和炎性介质均参与其中，脊髓损伤后导致外周炎性细胞浸润和胶质细胞的激活，持续存在的炎性细胞表型导致氧化应激，细胞因子和趋化因子风暴，NO系统、内皮系统功能紊乱，补体系统的激活，最终导致神经元和轴突的退变，脱髓鞘和胶质疤痕形成。甲基强的松仍是一线治疗药物，有文献报道急性期期使用并联合高压氧和神经节苷脂能显著提升感知功能和运动功能评分，但在治疗上应用强的松仍需警惕剂量、使用时间和副作用[50]。因此，新的治疗法迫切需要探索，有文献报道提议使用一种联合的治疗方案，在损伤后24 h内推荐使用免疫调节药物：二甲胺四环素、PPAR-γ激动剂和/或omega-3不饱和脂肪酸等，7 d以上或更长时间的免疫调节治疗应使用：甲基强的松和/或其他免疫抑制药，当然除了免疫调节治疗，还要注意损伤后其他病理过程变化，给予相应的如康复治疗、营养支持和加强护理等。关于脊髓的继发性损伤和治疗还有很多需要深入研究的地方，多种新的治疗靶点和方法也需进一步验证。

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