大动脉粥样硬化型脑梗死发病机制、主要危险因素及预后影响因素的研究进展

陈永明，王慧玲

脑梗死又称为缺血性脑卒中，是指脑部血液循环障碍引起缺血、缺氧导致的局限性脑组织缺血性坏死或软化。TOAST分型是目前国际上公认的脑梗死病因学分类标准，主要分为大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CS）、小动脉闭塞型（SAO）、其他明确病因型（OE）及不明原因型（UE）。LEE等［1］通过对韩国延世卒中登记处的1 000例急性脑梗死患者亚组分型发现，LAA脑梗死约占16.5%。HAJAT等［2］通过对1999—2006年伦敦南部卒中登记处的1 181例卒中患者分析发现，LAA脑梗死约占9.3%。周玮［3］对305例急性脑梗死患者进行TOAST分型，其中SAO脑梗死发病率最高（占48.5%），其次为LAA脑梗死（占25.9%）。顾力华等［4］回顾性分析197例急性脑梗死患者临床资料发现，SAO脑梗死与LAA脑梗死最常见，分别占44.2%、37.6%。既往研究表明，LAA脑梗死急性期病死率为5%～15%，致残率约为50%［5］，复发率为15%～20%［6］。笔者通过检索国内外相关文献，旨在综述LAA脑梗死发病机制、主要危险因素及预后影响因素，以提高临床医生对LAA脑梗死的认识。

1 LAA脑梗死发病机制

LAA脑梗死是多种因素共同作用的结果，脑动脉管腔闭塞或血栓形成是其发生的关键，目前其发病机制尚未完全明确，可能是在动脉粥样硬化基础上发生以下病理改变所致：（1）斑块内出血：斑块内新生的血管破裂后形成血肿，使斑块隆起甚至完全阻塞管腔，导致急性供血中断；（2）斑块破裂：斑块表面纤维帽破裂使坏死物质和脂质形成胆固醇栓子，栓子自破裂口进入血液而发生栓塞；（3）血栓形成：斑块破裂形成溃疡后胶原纤维暴露，凝血系统激活，血小板激活并黏附、聚集于损伤的动脉壁上，进而形成血栓［7-9］。

2 LAA脑梗死主要危险因素

LAA脑梗死的主要危险因素为高血压、糖尿病、血脂异常及吸烟等。

2.1 高血压 高血压与动脉粥样硬化密切相关，是LAA脑梗死的重要危险因素之一［10-11］。目前研究显示，高血压可直接或间接地参与大动脉粥样硬化斑块形成，进而引发脑梗死［12-13］：（1）高血压时，血流对血管壁的机械性压力和冲击作用引起血管内皮功能损伤，使内膜对脂质的通透性增加；（2）高血压时，大量血管活性物质通过自分泌、旁分泌途径进行分泌，使管壁肥厚、胶原纤维等大量结缔组织增生，进而导致血管结构改变；（3）长期高血压导致血管反应性增强，顺应性、扩张性减退，血管内皮功能损伤可激活炎性反应，促进动脉粥样硬化发展；（4）在血流剪切力作用下，动脉管腔内不稳定斑块易发生破裂，斑块内容物在血流冲击下导致远端动脉栓塞或局部溃疡部位形成原位血栓，阻塞管腔，导致急性脑缺血事件发生。

2.2 糖尿病 糖尿病可导致微血管及大血管病变，50%～70%的糖尿病患者最终因心、脑血管或周围动脉粥样硬化而致残或致死。糖尿病导致动脉粥样硬化的机制主要包括以下两方面：（1）高血糖可导致糖基化终产物形成、胰岛素抵抗及多元醇代谢异常。糖基化终产物可导致组织缺氧，产生过多氧化自由基及大量乳酸；此外，还可导致肌膜增厚、组织纤维蛋白沉积及血小板聚集功能亢进。多元醇代谢异常可导致细胞水肿、组织缺氧、内皮细胞功能紊乱，发生炎性应激反应，进而导致动脉粥样硬化。（2）长期高血糖易导致糖脂代谢紊乱、血液黏稠度增加，进而加重血管内皮细胞损伤，加速动脉粥样硬化发生发展［14-16］。

2.3 血脂异常 动脉粥样硬化与血脂异常密切相关，其相关机制主要如下：血脂异常导致血管内皮细胞功能损伤后，低密度脂蛋白（LDL）形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），ox-LDL被巨噬细胞吞噬后转化为泡沫细胞而沉积于内皮下层，泡沫细胞与血小板及其他多种炎性因子共同刺激血管中膜平滑肌细胞增殖，平滑肌细胞进入内膜包裹泡沫细胞而形成动脉粥样硬化斑块的纤维帽；高密度脂蛋白（HDL）可清除动脉壁上胆固醇，竞争性地抑制LDL与内皮细胞受体结合，逆向转运胆固醇，此外还具有抗氧化及预防动脉粥样硬化作用，当HDL降低时动脉壁胆固醇沉积与清除失衡，进而导致动脉粥样硬化形成；三酰甘油（TG）能改变HDL的结构及抑制HDL的生理功能，此外还可引起血液黏稠度增加，促进动脉粥样硬化形成［17］。

2.4 吸烟 吸烟是动脉粥样硬化的主要危险因素，其机制主要如下：（1）烟草中的尼古丁和一氧化碳等有害物质进入机体可导致血液流变学改变、剪切力增加，损伤血管内皮细胞并抑制其舒张功能，进而促进动脉粥样硬化；（2）吸烟可导致血液黏稠度增加，血流速度减慢［18］，促进血小板活化、黏附、聚集及导致纤维蛋白原水平升高［19］；（3）吸烟能诱导机体炎性反应和氧化应激反应，而炎性反应是动脉粥样硬化发生、发展的病理基础；（4）吸烟会加速血液中LDL氧化，被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞［20］，进而导致局部动脉粥样硬化。

3 LAA脑梗死预后的影响因素

LAA脑梗死预后主要与年龄、神经功能缺损程度、高血压、康复治疗及是否并发睡眠障碍、焦虑、抑郁、认知障碍等有关。

3.1 年龄 LEYS等［21］通过对287例年轻（15～45岁）脑梗死患者随访3年发现，患者功能康复较好。哥本哈根卒中研究表明，＞85岁的卒中患者，在校正多个混杂因素后年龄是短期内死亡〔OR=2.5，95%CI（1.5，4.2）〕和5年后死亡〔OR=3.9，95%CI（2.1，7.3）〕的独立预测因素［22］。许晓敬等［23］通过分析163例急性脑梗死患者3个月预后发现，年轻患者较高龄患者预后好，究其原因可能与老年患者器官功能衰退、抵抗力差及多合并基础疾病、多器官功能衰竭等有关。

3.2 神经功能缺损程度 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）是评估卒中急性期神经功能缺损程度的量表，信效度较高。许晓敬等［23］研究结果显示，入院时NIHSS评分能较准确地预测脑梗死患者远期生活自理能力（P=0.01），发病后1个月、3个月NIHSS评分与脑梗死患者6个月后残疾发生风险有关。田婷等［24］研究结果显示，脑梗死复发患者入院及出院时NIHSS评分均高于初发脑梗死患者（P＜0.001），神经功能好转率低于初发脑梗死患者（P＜0.01）。上述研究均表明，神经功能缺损程度与脑梗死患者预后有关。

3.3 高血压 高血压是脑梗死的重要危险因素，亦是脑梗死患者预后的影响因素。长期高血压导致血管内皮功能损伤，动脉内膜增厚，动脉粥样硬化加重，血管储备能力下降；另外，长期高血压还会导致心脏、肾脏等靶器官损伤或隐匿性损伤。目前研究表明，血压过低或过高均可加重脑梗死患者病情，导致其病死率呈“U”字形变化；血压过低导致脑灌注不足、栓子清除率下降，促使脑梗死病情进展；血压过高会加重脑水肿、增加梗死后出血转化率、加重靶器官功能损伤，导致预后不良［25］。因此，对脑梗死患者应实施个体化血压管理，以降低其病死率。

3.4 康复治疗 毛媛等［26］研究结果显示，早期康复训练能有效改善患者神经功能、认知功能及睡眠质量，进而改善患者预后，表明早期进行康复治疗有助于改善患者预后。

3.5 睡眠障碍 睡眠障碍是脑梗死后常见的严重并发症之一，究其原因可能为脑梗死后丘脑、下丘脑、中脑、脑桥被盖部或脑干网状核团（如蓝斑核等）被破坏，导致脑内神经递质或网状上行激动系统功能紊乱，进而引发睡眠障碍。既往研究表明，脑梗死急性期患者睡眠时间减少、睡眠效率降低、入睡潜伏期延长，分析原因可能与脑内睡眠调节结构被破坏、神经功能缺损、睡眠姿势无法随时调整、感觉异常及外界环境影响等有关［27］。TERZOUDI等［28］对脑梗死急性期患者行多导睡眠图监测发现，患者3个月后功能性预后与非快速眼动睡眠时间呈正相关。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是脑梗死后睡眠障碍的主要类型。既往研究表明，改善OSA有助于促进脑梗死患者神经功能恢复及预后的改善［29］；持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）能有效降低中重度OSA患者脑梗死发生风险及远期死亡风险［30］。刘红等［31］进行的前瞻性研究结果显示，脑梗死患者睡眠障碍发生率高达80.34%，主要包括失眠（45.65%）、日间嗜睡（34.78%）和睡眠呼吸暂停（43.48%），且睡眠质量下降与脑卒中患者不良预后有关，与一项青年脑卒中患者相关研究结果相一致［32］。

3.6 焦虑 既往研究表明，焦虑可导致脑梗死患者生存质量、生活满意度及治疗依从性降低，神经功能恢复延缓，死亡及脑梗死复发风险增加［33］。目前脑梗死后焦虑的发病机制尚未完全明确，可能与5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质紊乱，细胞因子失调及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱有关。

3.7 抑郁 抑郁指一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要临床特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状，是脑梗死患者的常见并发症。脑梗死后抑郁的发病机制尚不清楚，考虑与递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等）失衡、遗传、社会心理应激障碍等因素有关。据流行病学调查资料显示，卒中后5年内抑郁发生率约为31%［34］；卒中后急性期（＜1个月）抑郁发生率约为33%，稳定期（1～6个月）抑郁发生率约为33%，恢复期（＞6个月）抑郁发生率约为34%［35］。大量研究表明，脑梗死后抑郁导致患者住院时间延长，神经功能恢复延缓，独立生活能力丧失，最终导致预后不良，病死率升高［36-40］。

3.8 认知障碍 脑梗死后认知障碍指脑梗死后6个月内发生的认知障碍。曲艳吉等［41］通过对2 332例卒中后认知障碍患者流行病学特征进行系统评价发现，卒中后认知障碍发病率为55.9%、卒中后3个月内认知障碍发病率为56.6%。PASI等［42］研究结果显示，脑梗死后3个月内存在轻度认知障碍者占17%～92%，其中6%～32%的患者会进展为痴呆。脑梗死后认知障碍患者因肢体康复训练配合差而影响肢体功能恢复，最终导致生活质量降低及生存时间缩短。

4 小结

明确脑梗死亚型有利于制定个体化治疗方案及有针对性地进行二级预防。TOAST分型是临床常用的脑梗死病因学分类方法，在TOAST分型中LAA发生率较高，病情较严重，预后较差。动脉粥样硬化是LAA脑梗死的重要病理基础，高血压、糖尿病、血脂异常及吸烟等是其主要危险因素，年龄、神经功能缺损程度、高血压、康复治疗及是否并发睡眠障碍、焦虑、抑郁、认知障碍等与患者预后密切相关，故积极控制其危险因素及干预其预后的影响因素有利于降低LAA脑梗死发生风险及改善患者预后。