细胞自噬与癌症关系的研究进展

黄思茂　周越菡

【摘 要】细胞自噬是真核生物内对蛋白质或受损细胞器等细胞组分进行周转的过程，其对维持细胞稳态具有重要作用。自发现以来，研究者对这一重要的细胞过程及其基础机制展开了大量研究并取得了重大进展。其中，细胞自噬与癌症的发生发展有着密切联系。本文主要就自噬对癌症发生的影响展开概述，为全面理解自噬及其与癌症关系提供新思路。

【关键词】细胞自噬；癌症

中图分類号： TS201.4 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）35-0182-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.35.079

Advances In Research On The Relationship Between Autophagy And Cancer

HUANG Si-mao ZHOU Yue-han

（College of Pharmacy，Guilin Medical University，Guilin Guangxi 541004，China）

【Abstract】Autophagy is a process of turnover of cellular components such as proteins or damaged organelles in eukaryotes， which plays an important role in maintaining cell homeostasis. Since its discovery， researchers have conducted extensive research and significant progress on this important cellular process and its underlying mechanisms. Among them， autophagy is closely related to the occurrence and development of cancer. This article focuses on the impact of autophagy on cancer， providing new insights into a comprehensive understanding of autophagy and its relationship to cancer.

【Key words】Autophagy； Cancer

1 细胞自噬

1.1 细胞自噬概念

自噬自发现以来一直被视为一种细胞保护机制，能够在细胞营养缺乏的条件下，维持细胞稳态，保持细胞存活，并在蛋白质和细胞器的自我消化和病原体的降解中起作用[1]。研究表明，自噬失调与包括癌症，心血管疾病和自身免疫性疾病等多种疾病密切相关[2-4]。根据包裹内容物和运输方式的不同，自噬可分为巨自噬，微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨自噬的过程涉及两个阶段，一是将待降解的胞质成分包裹入被称为自噬体的双层膜囊泡中，二是将其运输到溶酶体中，并与溶酶体融合，从而释放待降解组分供溶酶体降解[1]。微自噬则是溶酶体直接通过溶酶体壁的内陷而吞噬降解细胞质组分[5]。分子伴侣介导的自噬不同于前两者，其具有选择性，而前两者不具备选择性，通过伴侣蛋白将待降解组分直接穿过溶酶体壁而进行降解[6]。鉴于巨自噬是自噬作用的主要部分，本文将集中讨论巨自噬（本文称为自噬）及其与癌症的关系。

1.2 自噬发生过程

自噬能够被许多因素介导，其中营养缺乏是公认的自噬诱导因素，当细胞处于营养缺乏条件下，细胞能够利用自噬所提供的重要的蛋白质和氨基酸而存活下来[7]。缺氧，感染和DNA损伤也被认为是自噬的激活剂，然而，这些因素是促进细胞存活还是诱导细胞死亡存在争议[8]。

自噬发生由30多种自噬相关基因（ATG）所编码的蛋白质调控[9]。其包括自噬体的形成、自噬底物向溶酶体的运送和溶酶体内降解三个部分[10]，细分为启动自噬、囊泡成核、囊泡伸展、囊泡回缩、自噬体与溶酶体融合及包裹物降解几部分。自噬体膜的形成是自噬的第一步，而形成自噬体膜的蛋白质和脂质在Beclin1-PI3K III复合物的作用下不断被召集[11]，故Beclin1被认为是自噬启动的关键标记物。形成的小的膜性结构称为前自噬体，由内质网一个特殊的区域形成[12]，且高尔基体，线粒体和其他细胞结构可能亦有助于前自噬体的形成[13]。最近有研究表明，一种延伸突触结合蛋白也可作为前自噬体形成的调节剂[12]。前自噬体形成后，在泛素激活酶E1、泛素结合酶E2以及泛素连接酶E3类似物共同参与下，前自噬体双层膜开始伸展，最终将受损蛋白及细胞器包裹其中，形成自噬体[14]。

自噬体在哺乳动物细胞中的形成确切机制尚不明确，但LC3蛋白家族已被证明对自噬体的形成具有重要作用，当诱导自噬时，微管相关蛋白轻链3（LC3B）被切割形成LC3B-1，然后进一步加工形成LC3B-II [1]。LC3B-II定位于自噬体膜的内部和外部，参与最终的膜融合步骤以及自噬体的定位[15]。自噬体形成后就会转移至溶酶体，并与其发生融合；自噬体可以在胞质任何地方形成，然而，溶酶体几乎全部存在于核周区。自噬体沿着细胞骨架中的微管轨迹向核周区域的溶酶体移动，此过程受包括RAB GTP酶，膜融合蛋白（SNARE）和包被蛋白（COPs）等的多种蛋白控制[16-19]。其中RAB7参与了自噬体的成熟，追踪和融合的全过程[20]。最后自噬体与溶酶体融合，并将待降解细胞组分释放至溶酶体内进行降解，但此步骤的研究并不多，所掌握的知识知之甚少。

1.3 自噬相关信号通路

1.3.1 mTOR信号通路

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶即为雷帕霉素的靶标蛋白，其活化后可抑制自噬的发生。mTOR有两种复合物表示形式，mTORC1（mTOR complex 1）和mTORC2，mTORC1复合物由mTOR与Raptor、mLST8和PRAS40组成；mTORC2复合物由mTOR与Rictor、mSIN1及Protor-1组成[21]。mTOR是多條调节自噬信号通路的交集点， PI3K/AKT信号通路能激活mTOR[22]，而LKB1/AMPK、Ras/Raf1/MAPK[23]和TSC2/PTEN/CREB1信号通路则抑制mTOR。当细胞营养和生长因子丰富时，mTORC1被激活并磷酸化关键的ATG蛋白，从而抑制自噬。 相反，当营养缺乏时mTORC1被抑制时，自噬被诱导[24]。

1.3.2 FoxO信号通路

FoxO家族是一类比较保守的转录因子，人类的FoxO家族包括FoxO1（FKHR）、FoxO2 （FoxO6）、FoxO3 （FKHRLl） 和FoxO4 （AFX）。当细胞处于应激和饥饿条件时，这些转录因子会促进自噬以缓解这种不利条件。有研究表明[25]， FoxO3可增强谷氨酰胺合成酶的活性，而谷氨酰胺合成酶可抑制mTORC1在溶酶体上的定位，故FoxO可能抑制mTOR信号通路，从而诱导自噬。除了诱导自噬外，FoxO还与其他相关自噬通路相互作用，从而调节自噬的发生[26]。

1.3.3 RAS信号通路

RAS家族蛋白由参与控制细胞生长和存活的小GTP酶组成，研究显示，RAS主要通过两条信号通路来调节细胞自噬。首先，RAS被激活后会导致PI3K/AKT信号通路活化，并且上调mTORC1水平，这都会抑制自噬发生[27]。另外，RAS活化还可以通过信号传导下调RAF/MEK/ERK途径导致自噬增加[28]。

1.3.4 p53信号通路

p53基因是人类肿瘤中常见的突变部位，其所编码的蛋白具有四大主要功能区：一、N末端转录激活区，此区能够与p53负性调控因子结合；二、中央DNA核心区；三、四聚化结构域；四、C末端非特异性DNA结合区[29]。p53对自噬具有双重调节作用，正常情况下，p53水平受Beclin1靶位点USP10和USP13的调控，使其去泛素化，从而激活或抑制细胞自噬。研究表明[30]，USP10、USP13、Beclin1和Vps34等的活性与p53的表达量密切相关，下调其活性能够抑制p53的表达量。当细胞处于代谢应激条件下，p53能够磷酸化AMPK （Thr127），进而抑制mTOR活性，从而激活自噬。

2 自噬与癌症的关系

自噬与癌细胞发育和增殖之间的相互作用是复杂的。有研究表明自噬可作为肿瘤抑制剂或是肿瘤促进剂。根据肿瘤的类型和产生背景的不同，自噬在癌症生物学中也扮演着不同的角色。

2.1 自噬作为肿瘤抑制剂

当自噬减少或异常时，损坏的结构或有害物质不能从细胞中清除，导致氧化应激环境，这有助于癌症的发展。在这种情况下，正常的自噬可视为肿瘤抑制剂。研究显示，自噬相关基因Becin1在乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌等多种癌症中发生缺失[31-32]，表明自噬在这些癌症中扮演着肿瘤抑制剂的角色。另外，为进一步评估Becin1缺失对这些癌症发生发展的影响，有研究者进行了小鼠体内实验，实验结果显示，Becin1缺失导致癌细胞增殖加快，提示在这些癌症中Becin1充当肿瘤抑制剂的角色，并说明自噬在这些癌症中发挥着抗癌的作用[33]。BIF-1是一种与Becin1相关的促进自噬体形成的蛋白质，研究发现，其在肺癌和胃癌中异常表达或缺失[34-35]，且在BIF-1基因敲除小鼠中，自噬体形成过程受到显着的破坏，并且在自噬受抑制情况下，肿瘤快速发展[36]。Takamura等人在自噬相关基因5（Atg5）及Atg7缺失小鼠模型中发现，敲除自噬会诱导肝癌的发生发展[37]。这些研究均表明，在某些癌症中，自噬具有抑制癌症发生发展的作用。

2.2 自噬作为肿瘤促进剂

虽然有研究表明自噬可以抑制肿瘤生长，但也有研究显示，在某些肿瘤中，肿瘤细胞比正常细胞更依赖于自噬，并利用它来促进细胞生长和增殖。前文提及RAS激活后，能够通过信号传导下调RAF/MEK/ERK途径，从而诱导自噬上调，而在多种肿瘤如胰腺肿瘤中RAS处于活化状态，自噬水平显著高表达，而当自噬被抑制时，在细胞和小鼠模型中均出现肿瘤消退现象[38]。文献报道，氧化应激能够上调基质成纤维细胞自噬，从而导致线粒体被破坏[39]，当这种情况发生时，基质细胞利用有氧糖酵解产生乳酸和酮等物质，进而促进邻近肿瘤细胞的增殖[40]。

3 小结与展望

自噬是一个复杂的细胞过程，在癌症细胞存活和死亡中发挥双重作用，其对于肿瘤的作用也是争议颇多。原因在于对自噬的研究尚未完全透彻，许多相关通路的研究也不是很明确，若能了解细胞自噬各个阶段中的分子机制，那就可将自噬引入肿瘤的治疗中，为肿瘤的治疗提出新的可能性。

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