身体里看不见的时钟

李晟豪

传说，哲学巨匠康德每天下午4点整会出门散步，十分准时，小镇的居民甚至会用他出门的时间来对表。有一天，教堂的大钟在4点准时敲响，小镇居民却没有看到康德散步的身影，还以为教堂的钟坏了——其实康德是因为阅读卢梭的《爱弥儿》而忘记出门散步了。大多数人做不到像康德这样准时规律地生活，但所有人都有时间感。就算没有钟表，我们也会在固定的时间起床、吃饭、睡觉，就好像身体里有一个时钟在控制着我们的生活。

万物有律 体内有“钟”

早在公元前4世纪，亚历山大大帝麾下的船长安德罗斯申尼斯就曾记录，酸角树的叶子在一天中会发生规律性的变化。18世纪，法国天文学家麦兰观察到含羞草的叶子白天张开、晚上闭合的现象。麦兰猜测该现象是阳光造成的，就将含羞草放在不透光的盒子里，然而，含羞草仍然保持了这一节律。后来，法国农学家蒙索将含羞草放在黑暗且恒温的盒子内，想看看是不是温度导致了这一节律，但结果证明并不是。1832年，瑞士植物学家康多尔精确记录了不同植物的节律周期，发现有的植物日节律比24小时长一点，有的比24小时短一点，与地球自转周期并不完全吻合。

于是，科学家发现，生物体内有一个“时钟”——生物钟，它控制着生物在什么时候做什么事。它以日为单位，但又不是精确的24小时——即“差不多一天”。“生物钟”一词的英文circadian就起源于拉丁语circa（差不多）和diēm（一天）。當然，也有以月、季、年为节律的生物体周期现象，在此不表。

发现了生物钟的“踪迹”之后，科学家开始寻找生物钟，这一历程可谓漫漫长征。

20世纪60年代，美国的里赫特教授用手术去除了大鼠的松果体、胰腺、肾上腺、性腺、垂体、甲状腺等内分泌腺，再观察大鼠的行为，发现大鼠的日节律活动并未消失。这说明，虽然大鼠的行为受到激素的调控，但生物钟并非由激素控制。他又对大鼠脑的各个部分做了200多次手术，发现损毁了下丘脑前端后，大鼠的日节律消失了。之后，美国科学家齐克、史蒂芬、莫勒等人对大鼠下丘脑做了精确损毁的研究，确定下丘脑前端的视交叉上核（SCN）是生物钟产生的区域。当SCN被损毁后，大鼠的行为和内分泌就陷入了混乱。

日本的科学家井上进一和川村宏进一步证明了SCN与生物钟的关系。他们通过实验发现，不论是存活于生物体内，还是在离体条件下，SCN细胞的电生理活动都拥有以24小时为周期的日节律，表现为一种周期振荡。而且，生物体全身的组织细胞都有周期振荡，SCN使这种振荡同步，生物就表现出统一的日节律。

“钟”以何校 时由谁定

SCN产生了生物钟，光则是校准这个钟的重要因素。

SCN有约20 000个神经细胞。其中位于背侧的一群细胞，在无光条件下也保持着24小时振荡节律；而腹侧紧邻视交叉的细胞，能接受视觉信号的输入。因此，光照可以通过视觉信号影响SCN的振荡，调控生物钟。

小鼠的日节律平均为23.7小时。把小鼠分别养在没有光和一直有光的笼子里，连续几天记录小鼠的活动，会发现小鼠每天都会比前一天起得早一点，睡得早一点。如果把小鼠养在光照规律的笼子里，小鼠每天的生活规律就比较稳定。这说明，规律的光照，能够校准生物钟。

人的生物钟与小鼠不同，日节律平均为24.5小时。如果人处在昼夜不分的环境中，则更倾向于每天晚睡、晚起一点。

不过，虽然日节律可用光校准，但它有一定的稳定性，并不完全依赖于光。当人们进行跨时区的旅行时，就会因这一点吃到苦头。比如你从中国北京飞到法国巴黎，行程需要约10小时，时差7小时，而你体内的生物钟仍保持着原来的节奏（北京时间），于是你就会出现白天困倦不堪，晚上却精神百倍的状态。这种现象叫飞行时差综合征。在几天后，由于日光的校准作用以及饮食等因素的影响，你的生物钟就慢慢变得和新时区一致了。

在这个过程中，饮食对生物钟的影响，实际上是通过血糖来完成的，血糖是调整生物钟的一项关键因素。在实验室中，为了同步细胞的生物钟，科学家会将细胞养在缺少葡萄糖的培养基中，让细胞“饿一饿”，然后在某个时间突然加入葡萄糖，就可以将所有细胞的生物钟“拨”到同步。有人由此提出，在跨时区的长途飞行后，不妨禁食一天，再按照当地时间吃下一顿早饭，就能减轻飞行时差综合征了。

基因“机芯”

振荡节律

在对生物钟的进一步研究中，科学家发现，它是受基因控制的。

20世纪70年代，美国科学家本泽和他的学生科诺普卡诱导果蝇产生基因突变，并筛选出了生物钟发生改变的果蝇。有的果蝇日节律变长，有的变短，有的干脆失去了日节律。而且，它们能够将这些改变的日节律遗传给后代。这种与日节律有关的基因被称为PER（Period）基因。

1984年，美国分子生物学教授罗斯巴什和遗传学教授霍耳克隆出了PER基因。在此之后，生物钟相关的TIM、CLOK、CYC等基因也相继被克隆。科学家终于弄懂了这些基因是怎么让生物钟起作用的。

以果蝇为例。在白天，有光的条件下，包括PER和TIM在内的多种基因，会在CLC-CYC蛋白复合体的影响下表达蛋白，令果蝇在白天表现出比较活跃的状态，但此时产生的PER蛋白会在光的作用下分解；当太阳下山后，缺少光，此时产生的PER蛋白不会分解，而是和TIM蛋白一起进入细胞核，抑制基因的表达。这些基因的表达被抑制，果蝇的细胞在晚上就变得“安静”了。又因为这些基因的表达被抑制，PER蛋白和TIM蛋白就变少了，不能抑制基因的表达，细胞又重新进入活跃状态。这个循环过程与日出日落的周期刚好吻合，果蝇的基因表达就呈现出以日为周期的振荡。这种基因表达的周期振荡，就形成了生物钟。

哺乳动物的生物钟有更多的基因和蛋白参与，机制也更为复杂，但基本原理和果蝇是相同的。endprint

早在公元前4世纪，亚历山大大帝麾下的船长安德罗斯申尼斯就曾记录，酸角树的叶子在一天中会发生规律性的变化。18世纪，法国天文学家麦兰观察到含羞草的叶子白天张开、晚上闭合的现象。麦兰猜测该现象是阳光造成的，就将含羞草放在不透光的盒子里，然而，含羞草仍然保持了这一节律。后来，法国农学家蒙索将含羞草放在黑暗且恒温的盒子内，想看看是不是温度导致了这一节律，但结果证明并不是。1832年，瑞士植物学家康多尔精确记录了不同植物的节律周期，发现有的植物日节律比24小时长一点，有的比24小时短一点，与地球自转周期并不完全吻合。

于是，科学家发现，生物体内有一个“时钟”——生物钟，它控制着生物在什么时候做什么事。它以日为单位，但又不是精确的24小时——即“差不多一天”。“生物钟”一词的英文circadian就起源于拉丁语circa（差不多）和diēm（一天）。当然，也有以月、季、年为节律的生物体周期现象，在此不表。

发现了生物钟的“踪迹”之后，科学家开始寻找生物钟，这一历程可谓漫漫长征。

20世纪60年代，美国的里赫特教授用手术去除了大鼠的松果体、胰腺、肾上腺、性腺、垂体、甲状腺等内分泌腺，再观察大鼠的行为，发现大鼠的日节律活动并未消失。这说明，虽然大鼠的行为受到激素的调控，但生物钟并非由激素控制。他又对大鼠脑的各个部分做了200多次手术，发现损毁了下丘脑前端后，大鼠的日節律消失了。之后，美国科学家齐克、史蒂芬、莫勒等人对大鼠下丘脑做了精确损毁的研究，确定下丘脑前端的视交叉上核（SCN）是生物钟产生的区域。当SCN被损毁后，大鼠的行为和内分泌就陷入了混乱。

日本的科学家井上进一和川村宏进一步证明了SCN与生物钟的关系。他们通过实验发现，不论是存活于生物体内，还是在离体条件下，SCN细胞的电生理活动都拥有以24小时为周期的日节律，表现为一种周期振荡。而且，生物体全身的组织细胞都有周期振荡，SCN使这种振荡同步，生物就表现出统一的日节律。

“钟”以何校 时由谁定

SCN产生了生物钟，光则是校准这个钟的重要因素。

SCN有约20 000个神经细胞。其中位于背侧的一群细胞，在无光条件下也保持着24小时振荡节律；而腹侧紧邻视交叉的细胞，能接受视觉信号的输入。因此，光照可以通过视觉信号影响SCN的振荡，调控生物钟。

小鼠的日节律平均为23.7小时。把小鼠分别养在没有光和一直有光的笼子里，连续几天记录小鼠的活动，会发现小鼠每天都会比前一天起得早一点，睡得早一点。如果把小鼠养在光照规律的笼子里，小鼠每天的生活规律就比较稳定。这说明，规律的光照，能够校准生物钟。

人的生物钟与小鼠不同，日节律平均为24.5小时。如果人处在昼夜不分的环境中，则更倾向于每天晚睡、晚起一点。

不过，虽然日节律可用光校准，但它有一定的稳定性，并不完全依赖于光。当人们进行跨时区的旅行时，就会因这一点吃到苦头。比如你从中国北京飞到法国巴黎，行程需要约10小时，时差7小时，而你体内的生物钟仍保持着原来的节奏（北京时间），于是你就会出现白天困倦不堪，晚上却精神百倍的状态。这种现象叫飞行时差综合征。在几天后，由于日光的校准作用以及饮食等因素的影响，你的生物钟就慢慢变得和新时区一致了。

在这个过程中，饮食对生物钟的影响，实际上是通过血糖来完成的，血糖是调整生物钟的一项关键因素。在实验室中，为了同步细胞的生物钟，科学家会将细胞养在缺少葡萄糖的培养基中，让细胞“饿一饿”，然后在某个时间突然加入葡萄糖，就可以将所有细胞的生物钟“拨”到同步。有人由此提出，在跨时区的长途飞行后，不妨禁食一天，再按照当地时间吃下一顿早饭，就能减轻飞行时差综合征了。

基因“机芯”

振荡节律

在对生物钟的进一步研究中，科学家发现，它是受基因控制的。

20世纪70年代，美国科学家本泽和他的学生科诺普卡诱导果蝇产生基因突变，并筛选出了生物钟发生改变的果蝇。有的果蝇日节律变长，有的变短，有的干脆失去了日节律。而且，它们能够将这些改变的日节律遗传给后代。这种与日节律有关的基因被称为PER（Period）基因。

1984年，美国分子生物学教授罗斯巴什和遗传学教授霍耳克隆出了PER基因。在此之后，生物钟相关的TIM、CLOK、CYC等基因也相继被克隆。科学家终于弄懂了这些基因是怎么让生物钟起作用的。

以果蝇为例。在白天，有光的条件下，包括PER和TIM在内的多种基因，会在CLC-CYC蛋白复合体的影响下表达蛋白，令果蝇在白天表现出比较活跃的状态，但此时产生的PER蛋白会在光的作用下分解；当太阳下山后，缺少光，此时产生的PER蛋白不会分解，而是和TIM蛋白一起进入细胞核，抑制基因的表达。这些基因的表达被抑制，果蝇的细胞在晚上就变得“安静”了。又因为这些基因的表达被抑制，PER蛋白和TIM蛋白就变少了，不能抑制基因的表达，细胞又重新进入活跃状态。这个循环过程与日出日落的周期刚好吻合，果蝇的基因表达就呈现出以日为周期的振荡。这种基因表达的周期振荡，就形成了生物钟。

哺乳动物的生物钟有更多的基因和蛋白参与，机制也更为复杂，但基本原理和果蝇是相同的。

关于基因“调制”生物钟的过程，为便于读者理解，本文提供的是一个简要的概略。

如有读者对具体内容感兴趣，可关注“中学科技”微信，发送“生物钟”，获得自动回复。

结 语

生物钟在医疗领域十分重要，因为很多药物要发挥作用，都依赖于人体基因的表达，而基因的表达遵从生物钟。日本科学家健一本间建立了一个人类基因的日节律表达数据库，有了这个数据库，医生就能知道，在一天之中，与疾病相关的基因什么时候高表达，什么时候低表达，以此指导患者服药，可以达到药物的最佳效果。

相信在未来，生物钟的研究将在医药、时间管理、智能家居等领域大放光彩，让人类过上更健康、舒适、高效的生活。科学家还将逐步为我们揭示更复杂的生物节律——月节律、季节律、年节律——这些自然规律所蕴含的生命奥秘，不仅令人着迷，而且具有极佳的应用前景。endprint