我国人群身体质量指数与肾移植术后新发糖尿病发病风险相关性的Meta分析

，，

肾移植术后新发糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)是移植后一种常见的代谢并发症，属于继发性糖尿病，可以直接或间接导致不良的临床结果，如增加移植肾失功率、受者的死亡率以及心血管疾病发生率[1]，是肾移植病人长期生存的第二影响因素，仅次于急慢性排斥反应[2]，严重影响了移植病人的生活质量，给病人带来了巨大的经济负担[3-4]。肥胖是PTDM发生的重要危险因素，引起了国内外众多学者关注。2003年4月，国家卫计委发布“中国成人超重、肥胖症预防控制指南(试用)”标准[5]，将身体质量指数(BMI)作为肥胖的衡量标准。目前国内外关于BMI对PTDM的影响研究多为单中心、小样本研究，研究结果尚存争议，本研究旨在以肾移植病人为研究对象探讨我国人群BMI与PTDM发病风险之间的关联强度，为PTDM的防治提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的关我中国人群BMI和PTDM的病例对照研究和队列研究。临床研究既可以来自多中心，也可以来自单中心。

1.1.2 研究对象

首次接受肾移植且年龄>18岁的病人。明确提出符合世界卫生组织(world health organization,WHO)或美国糖尿病协会(American diabetes association，ADA)诊断标准[6]。

1.1.3 暴露因素

病人的BMI。

1.1.4 结局指标

PTDM发生率。

1.1.5 排除标准

①单纯描述性文献。②数据有矛盾及不全的文献。③重复发表的研究。如果2篇文献报道数据有重合，则排除纳入指标量不详的文献。④无法获得全文的文献。⑤未提供完整的列联表资料、OR/RR值及其95%CI或可以转化的相关统计指标量的文献。⑥综述、分子基因研究、质性研究、动物性实验、药理性研究、未涉及BMI的PTDM护理研究。

1.2 检索方法

检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBMdis)在内的中文数据库和PubMed、EMBASE在内的英文数据库。中文检索词包括：肾移植；糖尿病；危险因素、诱发因素、影响因素、病因；BMI、体质指数、人体质量指数、超重和肥胖。英文检索词包括：case-control study、cohort study、diabetes mellitus;kidney transplantation、kidney grafting、kidney transplantations、renal transplantation、renal transplantations；risk factor、BMI、body mass index、obese、overweigh；China、Chinese。时间范围从各数据库建库至2017年5月。采用自由词和主题词相结合的方式进行检索，结合文献追溯、手工检索等方式，收集国内外公开发表的关于我国人群BMI与PTDM发病关系的文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究人员独立筛选文献，评价员按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcas-Ottawa Scale，NOS)[7]标准独立提取文章数据，意见不一致时双方讨论解决或由第3名评价员判断，缺失的资料尽量与作者联系予以补充。从纳入合格的文献中，提取所需的信息：第一作者姓名、出版年份、研究类型、研究地区、BMI、发病例数、移植例数等相关指标量。

1.4 质量评价

使用NOS进行质量评价[8-9]，主要包括3个方面:①对象选择；②可比性；③结局/暴露。共8个条目，总分9分，得分越高，质量越好。当得分>6分时，质量为A级，其余为B级。

1.5 统计学方法

采用Stata 12.0对提取的数据进行统计分析。计数资料采用优势比(odds ratios，OR)表示; 计量资料采用加权均方差(weighted mean differences，WMD)表示。区间估计采用95%置信区间(confidence intervals，CI)。对入选文献进行异质性检验，根据I2和P值选取相应的合并方法：若I2<50且P>0.1，则可判定数据间存在同质性，即各项研究一致性较好，采用固定效应模型(fixed effects model，FEM)进行分析；若异质性检验的I2≥50%且P≤0.1，判定数据间存在异质性，即各研究间一致性较差，采用随机效应模型(random effects model，REM)进行分析。计算95%CI，并绘制森林图。按照研究类型、研究时间、样本量、研究地区、研究质量进行亚组分析。以P<0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图以及Begg秩相关法和Egger回归检验法检验本研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出文献646篇，其中中文文献632篇，英文文献14篇，通过阅读题目及摘要，排除供肾者、综述、分子基因、未涉及BMI护理及重复的PTDM研究，纳入文献38篇，经查找全文，排除重复发表、数据交叉或明显不符、质量评价为低质量的文献后有23篇文献被纳入，排除11篇所提供BMI信息不充分的文献，最终纳入文献12篇[10-21]，其中中文文献10篇，英文文献2篇。具体文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入的12项研究总病例数5 425例，其中1 042例发生PTDM，总发病率为19.20%。纳入研究基本特征见表1，质量评价见表2。

图1 文献筛选流程及结果

纳入研究地区移植例数发病例数 研究类型王英吉2015[10]四川12851病例对照研究王郁2014[11]新疆11616病例对照研究Lü2014[12]上海42887队列研究贺春燕2012[13]湖北18319病例对照研究余爱荣2011[14]湖北567137 病例对照研究Xu2011[15]福建887170 队列研究谢添成2010[16]福建485148 队列研究李婕2011[17]江西30828病例对照研究黄正宇2009[18]广东23722病例对照研究龙志华2008[19]北京10112病例对照研究陈雄2009[20]广东1872 344 队列研究柯德叶2007[21]新疆1138队列研究

表2 纳入研究的质量评价 分

2.3 BMI与PTDM的发病关系

陈雄等[20]的研究未提供BMI与PTDM发病关系的列联表资料或相关指标量，无法进行合并。余11项研究[10-19,21]异质性结果显示：各研究之间存在统计学异质性(I2=86.5%，P<0.001)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示[WMD=2.12，95%CI(1.27，2.96)，P<0.001]。见图2。

2.4 不同BMI和PTDM的关联强度

有4项研究[11,14-15,20]提供了关于BMI>25 kg/m2的数据，其中2项研究[11,20]有关于BMI的列联表资料，2项研究[14-15]提供了OR值，OR合并后[OR=2.05,95%CI(1.51，2.80)，P<0.001]。

2.5 亚组分析

因不同年代术前使用的免疫抑制剂情况有所不同，2010年前主要为环孢素(CsA)，2010年后部分病人用他克莫司(FK506)代替环孢素，之后他克莫司开始广泛使用，故以2010年为界进行亚组分析。其他亚组分析结果见表3。

2.6 发表偏倚检验

基于完整列联表资料绘制漏斗图(图3)。Egger检验P=0.042，Begg检验Pr>|Z|=0.087，由于纳入研究<20项，Egger检验效能比Begg高，以Egger检验结果结合漏斗图结果判断，认为目前纳入的研究存在一定的发表偏倚。

图2 BMI与PTDM发病关系的Meta分析

组别研究数目WMD(95%CI)I2PNOS等级 A级41．86(0．11，3．60)89．3%0．000 B级72．21(1．21，3．20)85．0%0．000样本量(例) ≥30052．16(0．90，3．42)92．6%0．000 <30062．10(0．88，3．32)73．5%0．002研究类型 病例对照研究72．63(1．15，4．11)83．8%0．000 队列研究41．70(0．57，2．82)89．9%0．000发表年份 2010年后71．87(0．90，2．85)89．3%0．000 2010年及以前42．86(0．68，5．05)86．5%0．000地区 广东20．75(0．21，1．28)0．0%0．752 新疆24．62(2．49，6．75)0．0%0．339 湖北21．92(0．55，3．28)78．7%0．030 福建20．68(0．26，1．10)0．0%0．010 其他32．65(2．03，3．27)90．0%0．000

图3 肾移植病人BMI与PTDM发病风险关系发表偏倚的漏斗图

3 讨论

3.1 发病率

PTDM属于继发性糖尿病，是引起移植物丢失、增加病人死亡率的重要危险因素之一。Uitterlinden等[22]研究表明：国外PTDM发病率在2%～50%。Burroughs等[4]关于美国肾脏信息系统资料报告显示：3年内有19%的肾移植病人发生PTDM，其中58.3%的PTDM病人至少发生1种糖尿病相关并发症。本研究共研究了5 425例我国肾移植病人，其中1 042例发生PTDM，发病率为19.20%，由于各研究中心诊断标准不统一，治疗方案及随访时间不同，所得数据差异较大。

3.2 BMI与PTDM的发病关系

本研究系统性评价了我国人群BMI与PTDM发病风险之间的相关性，结果显示：PTDM病人相较于非PTDM病人BMI较高[WMD=2.12，95%CI(1.27，2.96)，P<0.001]。Marrero等[23]的研究结果显示：术前BMI较高的病人与BMI正常病人相比，术后PTDM发病风险增加1.135倍；闫娜娜等[24]Meta分析结果显示：发生PTDM的病人平均BMI比未发生PTDM的病人高2.292 kg/m2，与本研究结果相似，提示较高的BMI是PTDM的危险因素。有研究采用BMI≥30 kg/m2作为肥胖的划分界限[25]。美国肾脏病数据系统(USRDS)数据显示：BMI≥30 kg/m2是病人发生PTDM较为显著的危险因素[RR=1.73，95%CI(1.57，1.90)，P<0.0001][1]。亚洲人群BMI低于西方人群。国内陈雄等[20]依据亚太地区肥胖诊断标准进行研究，结果显示：BMI≥25 kg/m2的病人PTDM患病率明显增高，Chow等[26]研究结果也表明：当亚裔病人BMI>25 kg/m2时，PTDM发生危险也会显著增加。本研究证实，BMI>25 kg/m2的肾脏移植病人术后发生PTDM的风险是移植时BMI≤25 kg/m2的病人的2.05倍[OR=2.05,95%CI(1.51，2.80，P<0.001]，提示术前对肥胖实施干预可能有利于减少移植术后糖尿病的发生。

3.3 亚组分析结果

免疫抑制剂是PTDM最重要的危险因素，也是一项很强的混杂因素，有证据显示：74%的PTDM病人是由于使用免疫抑制药物导致[27]。本研究中所纳入病人的BMI均来自术前，且其术前是否使用免疫抑制剂并未阐明，因此研究中BMI与PTDM的相关结论仍然不能排除术前使用免疫抑制剂引起的残余混杂作用。2010年以后部分病人用他克莫司(FK506)代替环孢素(CsA)，之后他克莫司开始广泛使用。为了尽可能减少免疫抑制剂和时间带来的混杂作用，将研究时间在2010年以后的研究合并后发现，异质性减小，但由于研究缺少不同免疫抑制方案的BMI具体相关指标，无法进一步进行合并计算。

其他亚组分析结果显示：B级研究BMI与PTDM发病风险高于A级研究；大样本研究BMI与PTDM之间的关联强度明显与小样本研究类似；研究类型不同，BMI与PTDM发病风险之间的关联强度不同，病例对照研究高于队列研究；不同地区的研究BMI和PTDM发病风险之间的关联强度也不尽同，新疆地区高于其他地区。

3.4 发表偏倚结果分析

从发表偏倚检验结果来看，目前纳入的研究存在一定的发表偏倚。有研究认为肥胖、超重等可能导致PTDM的风险不一致，但由于资料的局限性，本研究无法评价相应的差异。

3.5 研究的局限性

首先，本研究分析只限于公开发表的中英文文献，影响了资料的全面性。其次，研究纳入的文献中回顾性研究较多，存在一些没有进行调整的混杂因素，对合并效应值可能存在一些影响，且Meta分析的统计方法本身尚不完善，在混杂偏倚等方面仍存在一定缺陷。最后，纳入的文献中BMI的计算方式是采用自我报告还是客观测量并没有阐明，且BMI多来自肾移植术前，术后BMI和PTDM的关系未有报道。尽管存在上述局限性，但本研究分析克服了单研究中心、样本量小及地区局限的不足，以我国人群肾移植病人作为研究对象进行BMI与PTDM发病关系的研究，能一定程度上客观地反映BMI与PTDM的联系及关联强度。

4 小结

本研究提示，将BMI控制在适当范围是预防和控制PTDM的重要措施之一。未来术前BMI与PTDM之间的关系仍需要进行大样本前瞻性队列研究进行验证，术后BMI和PTDM关系也仍需进一步加深研究。

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