阿托伐他汀联合芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭病人RAAS系统与心脏自主神经功能的影响

慢性心力衰竭是临床上常见的一种由多种病因诱发的严重心脏疾病，近年来，随着老龄化社会的不断深入，慢性心力衰竭的发病率在我国呈现逐年上升的趋势，对人们的生命健康造成了极大的威胁[1]。临床研究表明：调整病人的肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统是治疗慢性心力衰竭的关键。临床上常用他汀类药物及中成药治疗慢性心力衰竭，他汀类药物不仅具有改善血管内皮功能及抗炎的作用，还具有降脂的作用[2]；而芪苈强心胶囊具有改善心功能、延缓心室重构、优化心肌代谢等作用，但临床上关于二者合用对慢性心力衰竭病人RAAS系统与心脏自主神经功能影响的报道较少[3]。本研究通过观察120例慢性心力衰竭病人治疗前后可溶性血管紧张素转换酶2(sACE2)、血管紧张素转换酶2抗体(ACE2-Ab)、血管紧张素(Ang)1-7水平及心率变异性(HRV)变化，探讨阿托伐他汀联合芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭病人RAAS系统与心脏自主神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2014年1月—2017年1月收治的慢性心力衰竭病人120例。纳入标准：所有病人均符合世界心脏病协会和世界卫生组织(WHO)[4]关于慢性心力衰竭的诊断标准；病人及其家属均同意参加本次研究，并签署知情同意书，且均能坚持治疗及依从性也较好；病例均通过本院相关伦理委员会的批准。排除标准：严重的心、肝、肾疾病病人；精神疾病或存在神经性症状病人；对本研究所涉及药物存在用药禁忌证及药物过敏病人。将120例病人按随机数字表法(采用病人入院顺序的序列号交替)分为对照组及观察组，各60例。两组在性别、年龄、体重及心衰原发病等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 所有病人首先给予适量的液体补充，纠正电解质紊乱，保持酸碱平衡等常规治疗。同时给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄、β-受体阻滞剂及硝酸酯等药物治疗。在此基础上，对照组病人给予阿托伐他汀(大连辉瑞制药有限公司，生产批号20121121)40 mg，每日1次，晚餐后口服。观察组在对照组治疗基础上加用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，生产批号：20131015)，口服，1次4粒，每日3次。两组均以4周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 sACE2、ACE2-Ab、Ang1-7水平检测 于治疗前及治疗后，分别采集5 mL空腹静脉血置于未加抗凝剂的试管中，室温静置1 h，然后将其置于5 000 r/min离心机上离心10 min，分离血清，最后将血清置于-80 ℃冰箱中备用。以美国贝尔公司所提供的BIO-Rod450全自动酶标仪，采用双抗体酶联免疫法(ELISA)检测血浆sACE2及ACE2-Ab水平，试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供。所有操作过程及检测方法均严格按照操作说明及检测方法进行。同时予以日本日立公司所提供的HITACHI718全自动生化分析仪，采用双抗体夹心法检测血管紧张素(Ang)1-7水平，试剂盒均由南京建成生物试剂公司所提供。所有操作过程及检测方法均严格按照操作说明进行。

1.3.2 HRV各参数变化情况 于治疗前及治疗后分别进行24 h动态心电图及超声心电图检查。受检者需进行日常正常活动且保持精神放松。自动识别与人机对话相结合，对QRS波群进行识别，并将干扰信号及非窦性心律的QRS波群排除。通过心电图检查病人HRV相关指标(频域指标及时域指标)。频域指标主要包括：高频功率(HF)及低频功率(LF)；时域指标主要包括：每5 min R-R间期标准差的均值(SDNNI)，每5 min R-R间期均值的标准差(SDANN)，24 h正常窦性R-R间期标准差(SDNN)，正常相邻R-R间期差值的均方根(rMSSD)，正常相邻R-R间期差值大于50 ms的百分比(pNN50)。

1.3.3 安全性观察 治疗过程中，观察病人不良反应(头痛乏力、皮肤瘙痒、恶心呕吐、心悸)发生情况。

1.4 疗效评定标准 治疗后，对两组病人治疗疗效进行评价，显效：病人临床症状消失，相关指标水平检测结果正常；有效：病人临床症状得到明显改善，相关指标水平检测结果较治疗前有改善，但未达到正常水平；无效：病人各项症状无改变，甚至加重，相关指标水平检测结果较治疗前无变化。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 对照组总有效率为75.00%，观察组总有效率为95.00 %，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组治疗前后sACE2、ACE2-Ab、Ang1-7水平比较 两组治疗前sACE2、ACE2-Ab、Ang1-7水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后sACE2、ACE2-Ab水平较治疗前显著降低，Ang1-7水平较治疗前显著上升，且观察组治疗后sACE2、ACE2-Ab水平明显低于对照组，Ang1-7水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

组别n sACE2(U/L) 治疗前治疗后t值P观察组6060．81±24．1244．01±20．258．02200．0000对照组6061．83±24．4155．19±22．117．72820．0000t值-0．2094-3．7675P 0．8353 0．0006组别 ACE2⁃Ab(U/L) 治疗前治疗后t值P Ang1⁃7(ng/L) 治疗前治疗后t值P观察组56．09±22．6738．38±20．198．07760．0000279．21±110．57363．30±102．45-9．4422<0．0001对照组57．05±22．7547．42±21．542．55110．0141277．09±111．71317．19±105．51-7．4389<0．0001t值-0．8802-11．58130．39132．4246P 0．3828 0．00000．69600．0162

2.3 两组治疗前后HRV各参数比较 治疗前，两组病人HR、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组病人HR水平较治疗前显著降低(P<0.05)，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平较治疗前显著升高(P<0.05)；观察组治疗后HR水平明显低于对照组，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

组别n HR(次/min) 治疗前治疗后t值P SDNN(ms) 治疗前治疗后t值P观察组60115．54±17．2567．23±8．146．43700．000080．34±5．89116．12±8．43-4．07090．0002对照组60115．59±18．6579．71±9．513．89230．000380．49±5．5981．11±9．61-3．05870．0037t值-0．0285-5．3351-0．72992．0196P 0．9774 0．0000 0．46870．0443组别 SDANN(ms) 治疗前治疗后t值P rMSSD(ms) 治疗前治疗后t值P观察组57．61±6．1389．82±7．12-4．97070．000026．74±6．7537．94±5．67-6．84600．0000对照组57．21±6．4966．67±8．11-2．81260．007226．31±6．6532．01±6．52-6．82510．0000t值0．62182．54980．04113．4928P0．53680．01420．96740．0012组别 PNN50(%) 治疗前治疗后t值P SDNNI(ms) 治疗前治疗后t值P观察组4．85±2．916．82±3．28-8．26480．000032．64±5．1644．78±5．19-3．30560．0021对照组4．79±2．875．22±3．13-7．81970．000032．59±6．1736．32±5．41-2．16920．0364t值0．02566．19130．13572．5518P0．97970．00000．89280．0371组别 LF(ms2) 治疗前治疗后t值P HF(ms2) 治疗前治疗后t值P观察组162．02±11．72222．32±11．87-11．08040．000067．76±4．8693．93±5．95-8．40930．0000对照组162．04±11．71179．58±11．91-6．25600．000067．78±4．8979．92±5．81-8．36070．0000t值-0．01704．6661-0．02203．2677P 0．98650．0000 0．98260．0023

2.4 安全性评价 在治疗过程中，两组病人的不良反应主要有头痛乏力、皮肤瘙痒、恶心呕吐、心悸。观察组病人出现头痛乏力2例，皮肤瘙痒1例，恶心呕吐2例，不良反应总发生率为8.33%(5/60)；对照组病人出现头痛乏力3例，皮肤瘙痒2例，恶心呕吐4例，心悸1例，不良反应总发生率为16.67%(10/60)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

心力衰竭是指由于心肌病及血流动力负荷过重等原因造成的心肌损伤，以致病人心肌结构或功能发生变化，最终引发心室充盈功能低下或泵血现象[5]。临床症状主要表现为乏力、运动力下降及呼吸困难等。临床研究表明，慢性心力衰竭的发生与发展与机体内炎性因子活化有着密切的关系。机体内促炎细胞因子的不断增加则会加速慢性心力衰竭的进展。临床多采用他汀类药物治疗慢性心力衰竭，但近年来研究发现，调整病人RAAS系统是治疗慢性心力衰竭的关键[6]。由于人体心脏是由心脏自主神经支配，只有自主神经中的迷走神经与交感神经互相协调作用才能促使心脏进行有规律的搏动。如果这种互相协调作用一旦打破，则会导致心脏异常搏动而发生心律异常，严重时会引起心血管疾病，严重影响病人的生命健康。对慢性心力衰竭病人进行治疗，不应该只注重对病人症状及炎症反应的改善，还应针对病人的RAAS系统及心脏自主神经功能进行根本有效的治疗，以提高治疗疗效，改善预后。

他汀类药物是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A抑制剂，不仅具有调整机体内血脂的作用，还具有改善机体内促炎因子及内皮功能的作用。阿托伐他汀属3-羟基-3甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶选择性抑制剂，能够降低脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成及降低血浆胆固醇水平[7]。芪苈强心胶囊主要由黄芪、丹参、人参、泽泻、桂枝、陈皮、红花及葶苈子等组成。药理研究发现，丹参、红花具有止痛养血、活血祛瘀的作用；黄芪、人参具有益气补血、提高机体免疫能力的作用；泽泻、葶苈子具有利水消肿及强心利尿的功效；桂枝具有益气温阳及辛温通络的作用；陈皮具有调畅气机的作用。因此，芪苈强心胶囊具有散瘀消肿，活血止血，扩张外周血管，增加肾血流量等作用，对心力衰竭症状有明显的改善作用。近年来，芪苈强心胶囊应用于慢性心力衰竭的治疗，取得了较为理想的效果。芪苈强心胶囊联用阿托伐他汀可以有效改善慢性心力衰竭的临床症状，从而起到改善病人预后的作用[8-9]。本研究结果显示，观察组总有效率为95.00%，明显高于对照组的75.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。提示采用阿托伐他汀联合芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的疗效优于单用阿托伐他汀。

HRV是临床评价心脏自主神经功能的主要指标，HRV通过对相邻心搏之间R-R间期的差异程度进行计算，并以此来反映心脏的自主神经功能状态及心脏活动周期的变化情况[10]。若HRV指标降低则表示心脏交感神经功能出现异常增加或迷走神经功能出现异常减少，此时病人的心肌电不稳定，病人室颤阈降低，导致心源性猝死及恶性心律失常发生率的增加。许多文献资料显示：HRV可以反映窦性心律失常，在预防慢性心力衰竭病人出现心血管事件方面有一定的预测作用[11]。大多数心力衰竭病人在发病初期，其体内RAAS系统与心脏交感神经系统均出现了不同程度的激活[12]。临床研究资料显示，体内RAAS系统与心脏交感神经系统的过度激活不仅能加重病人血流动力学的紊乱，还对病人机体内的心肌细胞造成刺激和损害，从而加剧心肌重构，促使心力衰竭病情不断发展[13]。本研究结果显示，两组病人治疗后sACE2、ACE2-Ab水平较治疗前显著降低，Ang1-7水平较治疗前显著上升，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组sACE2、ACE2-Ab水平明显低于对照组，Ang1-7水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，阿托伐他汀联合芪苈强心胶囊能有效调整病人的RAAS系统，以改善病人预后。

HRV相关指标主要包括频域指标及时域指标，其中频域指标中HF主要反映迷走神经传出活动功能，较容易受到呼吸机运动的影响；LF主要是与机体内血管压力的感受性反射有关，主要通过副交感神经及交感神经互相作用而形成心率波动[14]。时域指标中主要以SDNN为基础，SDNN的主要作用是对病人心脏自主神经(交感神经及迷走神经)总张力进行衡量，其主要用于评价病人心脏自主神经功能的受损及恢复情况；SDANN可反映交感神经功能张力的受损情况；rMSSD可反映迷走神经功能的张力大小[15-16]。本研究结果显示，两组治疗后HR水平较治疗前显著降低，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组HR水平明显低于对照组，SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、SDNNI、LF及HF水平则明显高于对照组。提示阿托伐他汀联合芪苈强心胶囊能有效改善慢性心力衰竭病人HRV及心脏自主神经功能。此外，阿托伐他汀联合芪苈强心胶囊可以有效减少慢性心力衰竭病人的不良反应，安全性高。

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