直肠癌术后严重并发症的危险因素分析

张宗进 吴现瑞 张珑涓 刘华山 姚秋琼 刘炫辉 周驰 何小文 王磊 吴小剑汪建平 兰平

我国结直肠癌的发病率和病死率均呈逐渐上升趋势，是严重威胁我国人民健康的重要疾病[1]。与西方发达国家不同，我国直肠癌发病率明显高于结肠癌，直肠癌发病人数占结直肠癌发病人数的59.4%～70.1%[2]。外科手术仍是治疗直肠癌最有效的方式之一[3]。近年来，直肠癌术后并发症发生率仍维持在一定水平[4]。文献报道直肠癌术后并发症发生率为20%～30%，其中严重并发症发生率为5%～12%、病死率为2%[4-5]。Clavien-Dindo并发症分级在手术并发症分级上已形成共识并被广泛运用，分级≥Ⅲ级时需要手术干预或伴有器官功能衰竭，甚至死亡，临床中常视为严重并发症[6-8]。多项研究显示直肠癌并发症的严重程度直接影响病人的无病生存时间和总生存时间，Clavien-Dindo并发症分级越高，生存时间减少风险越大[5-6, 9]。减少并发症的发生，降低并发症的严重程度成为提高直肠癌治疗效果的重要课题。既往研究主要集中在直肠癌术后某一并发症的防治，而忽略总体并发症，尤其是严重并发症发生相关因素的研究。因此，探究直肠癌术后严重并发症危险因素对于严重并发症的防治、提高直肠癌的治疗效果具有重要的意义。本文总结在我院行直肠癌保肛手术治疗病人的临床病理资料，分析术后严重并发症发生的危险因素，以指导直肠癌术后并发症的防治。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集中山大学附属第六医院结直肠癌数据库中2010年1月至2014年10月间接受直肠癌保肛手术的病人的临床病理及并发症资料，排除术后30 d内并发症资料不详的病人，共纳入956例进行分析，其中男性587例，女性369例；年龄45.8～72.6岁，平均59.2岁；体质量指数(BMI)为19.34～25.92 kg/m2，平均22.63 kg/m2；高、中、低位直肠癌分别有290例、515例和149例(2例资料缺失)。

二、观察指标

收集病人临床资料，包括：①一般临床指标：性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、腹部手术史、共患疾病(心脏病、脑血管疾病、高血压、糖尿病，有以上任何一种即为有共患疾病)；②术前实验室相关指标：白蛋白、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NEU/LN)、癌胚抗原(CEA)水平；③手术相关指标：肿瘤远端距肛缘距离、术前临床T分期、N分期、术前放化疗、手术方式、腹腔镜手术、中转开腹、术中估计出血量、术中输血、联合脏器切除、吻合方式、预防性肠造口。

三、研究终点

Clavien-Dindo并发症分级列表见表1，其将病人术后任何偏离正常状态的异常均考虑在内，包括手术直接相关并发症及非手术直接相关的偏离正常的异常状态，如伴发病加重。根据并发症干预需要的处理方案将术后并发症进行分级，分级≥Ⅲ级时需要手术、内镜、介入干预或伴有器官功能衰竭，甚至死亡。因此本研究定义Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级的并发症为严重并发症[7,10-11]。

四、统计学方法

应用SPSS(24.0版)软件进行统计分析。首先将计量资料转换为分类变量，然后对所有变量进行单因素Logistic回归分析，进一步将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

一、直肠癌术后严重并发症情况

956例病人术后出现并发症194例(20.3%)，其中严重并发症60例(6.3%)，见表2。严重并发症包括吻合口漏25例，单或多器官功能衰竭(心、肺、肾、脑等)10例，术后出血5例，直肠阴道瘘4例，腹腔脓肿5例，急性冠脉综合征1例，深静脉血栓1例，伤口裂开2例，输尿管断裂2例，排尿功能完全丧失1例，造口嵌顿1例，膀胱阴道瘘1例，死亡病人2例。按Clavien-Dindo并发症分级，Ⅰ级55例，Ⅱ级79例，Ⅲa级36例，Ⅲb12例，Ⅳa级5例，Ⅳb级5例，Ⅴ级2例。死亡病人中1例是因术后出现肝脏破裂治疗无效死亡，另外1例术前合并心脑血管疾病，术后并发肺部感染、呼吸衰竭死亡。

表1 Clavien-Dindo分级列表

表2 直肠癌术后严重并发症情况(例)

二、严重并发症的单因素分析

单因素Logistic回归分析显示，术前合并症(OR=1.781、95%CI为1.041～3.048、P=0.035)，术前白蛋白(OR=6.979、95%CI为3.057～15.930、P<0.001)，术中估计出血量(OR=2.386、95%CI为1.375～4.138、P=0.002)，术中输血(OR=2.698、95%CI为1.088～6.695、P=0.032)与直肠癌术后严重并发症的发生有关，而性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、腹部手术史、肿瘤远端距肛缘距离、术前T分期、术前N分期、术前放疗、术前化疗、NEU/LN、术前血小板计数、术前Hb、手术方式、腹腔镜手术、中转开腹、联合脏器切除、预防性肠造口、吻合方式与严重并发症发生无关(P>0.05)，见表3。

三、严重并发症的多因素分析

将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析显示(表4)，术前存在合并症(OR=2.051、P=0.014)、术前白蛋白(≤35 g/L)(OR=4.652、P=0.002)、术中出血量(>150 ml)(OR=2.131、P=0.011)是直肠癌术后严重并发症发生的独立危险因素。

讨 论

直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，手术仍是治疗直肠癌最有效的方法之一。随着术前新辅助放化疗及低位、超低位保肛术式的开展，直肠癌术后并发症发生率仍然维持在一定的水平[4]。手术并发症，尤其是严重并发症的发生不仅令外科医师头痛，同时增加病人住院费用，延长住院时间，甚至影响病人长期生存[5, 12]。COLOR Ⅱ及COREAN临床试验研究显示腹腔镜和开腹直肠癌术后并发症发生率分别为40.0%和37.0%、23.5%和21.5%，两种手术方式并发症发生率差异无统计学意义[13-14]，而既往回顾性研究显示直肠癌术后严重并发症发生率为5%～12%[15-16]。本中心956例直肠癌术后并发症发生率为20.3%(194/956)，其中严重并发症发生率6.3%，和文献报道基本一致。术后严重并发症种类虽然较多，但吻合口漏仍然是比例最高的并发症，本研究中吻合口漏直接相关的严重并发症为28例(46.7%)，和文献报道的46.6%～56.4%相符合[15-16]。另外，常见的严重并发症还包括术后出血、术后心、肺及脑并发症、直肠阴道瘘、腹腔脓肿等。虽然直肠癌术后严重并发症的影响受到临床医生的重视，但目前研究主要集中在直肠癌术后某一并发症，如吻合口漏的防治，而忽略总体并发症的风险评估，关于严重并发症发生相关危险因素的研究报道较少。

表3 直肠癌术后发生严重并发症的单因素Logistic分析

注：本研究纳入病例共956例，但存在部分并发症明确而临床资料缺失病人(小于样本总数5%)

术前新辅助放化疗是局部进展期直肠癌的标准治疗方案，已经被国内指南和规范推荐[17]。术前放化疗，尤其是放疗是否增加直肠癌术后并发症一直是困扰结直肠外科医生的难题。目前研究主要集中在放疗是否增加吻合口漏及切口相关并发症方面。吻合口漏是直肠癌术后主要的并发症，多个研究认为术前放疗增加吻合口漏并发症机会[18-19]。而部分前瞻性临床试验和荟萃分析结果显示术前放化疗并不增加直肠癌术后并发症及严重并发症的发生风险[20-22]。本研究中单因素分析显示术前新辅助治疗对比直接手术在术后严重并发症发生率上差异无统计学意义。此可能和吻合口瘘只是严重并发症的一部分有关，也不排除与术前辅助治疗病人预防性回肠造口应用广泛相关[23]。高龄是直肠癌术后并发症发生的危险因素[24-25]，国外一项纳入330例年龄大于75岁的直肠癌研究显示，随着年龄增加术后并发症风险增加[24]。而少量研究显示在充分术前评估的基础上，高龄并未增加直肠癌术后并发症的发生[26-27]。本研究中病人平均年龄59.20岁(45.8～72.6岁)，相对于年龄<60岁的病人，年龄位于60～70岁、70～80岁、≥80岁之间的病人术后严重并发症差异未见统计学意义。本研究中年龄超过75岁病人占13.4%(128/956)，超过80岁者占6.0%(57/956)，差异无统计学意义可能和高龄病人数量较少及术前足够重视相关，需要以后的研究进一步明确其相关性。

表4直肠癌术后发生严重并发症的多因素Logistic回归分析

因素回归系数β标准误差Wald值OR(95%CI)P值术前合并症0.7180.2916.1020.014 无1 有2.051(1.160～3.627)术前白蛋白1.5370.4919.7950.002 >35g/L1 ≤35g/L4.652(1.776～12.182)术中估计出血量0.7560.2976.4740.011 ≤150ml1 >150ml2.131(1.190～3.816)术中输血0.3630.5150.4960.481 否1 是1.437(0.524～3.946)

研究数据表明直肠癌病人大约50%存在营养风险[28]。恶性肿瘤病人具有肿瘤高代谢、食欲减退等特征，蛋白分解代谢快，容易导致血清白蛋白下降[29]。低白蛋白血症可以影响组织愈合，延长术后肠道恢复时间[30]。多项研究表明低白蛋白血症是直肠癌术后并发症的危险因素[10,29,31-32]。本研究31例病人存在低白蛋白血症(≤35 g/L)，单因素和多因素分析均提示血清白蛋白低于≤35 g/L是直肠癌术后严重并发症的危险因素，和国外研究报道一致[10]。目前并未有研究直接显示术前补充白蛋白可以减少手术并发症的发生，但术前评估存在营养风险、低白蛋白血症，通过增加进食及增强营养能提高直肠癌术后的短期疗效[33-34]。术前合并症(糖尿病、高血压、心脏病及脑血管疾病等)在直肠癌病人中比较常见。国内外研究表明术前合并症是结直肠癌围手术期并发症发生的危险因素[11, 27,35-36]，而部分研究显示其并未增加严重并发症的发生风险[11,36]。在本研究中单因素和多因素分析发现术前合并症是直肠癌术后严重并发症的危险因素，做好术前评估，积极控制合并症是减少合并症对手术并发症影响的重要手段。另外术中出血量与直肠癌术后并发症的发生关系也备受关注。研究显示术中出血量大增加术后并发症发生风险，而具体的出血量却未达成共识[37-39]。本研究表明术中出血量>150 ml是直肠癌术后严重并发症发生的独立危险因素。术中出血量大易引起组织脏器灌注不足，导致器官功能不全。直接或间接导致血供不足而影响吻合口愈合。同时大量出血、手术应激等可能抑制机体免疫功能，增加感染机会[40]。因此术中控制并减少出血量，对降低术后并发症发生风险具有积极的意义。

综上，本研究利用中山大学附属第六医院结直肠癌数据库资料，回顾性分析直肠癌术后严重并发症危险因素，发现术前存在合并症、低白蛋白血症、术中出血量多是直肠癌术后严重并发症发生的独立危险因素。

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