125例中药药源性肝损伤病例分析

2018-03-07陈方芳过建春荀运浩

浙江中西医结合杂志 2018年2期

陈方芳过建春荀运浩

中药相关性肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）是药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的一种，临床上可表现为急性肝损害，也可表现为慢性肝损害，甚至肝硬化和肝衰竭[1]。中药引起的肝损伤发生率占DILI的21.45%～44.74%[2-6]。2000年～2006年药物导致肝衰竭（ALF）多中心调查中，中草药占27.2%[7]。目前中药肝毒性研究已成为我国中药安全性评价面临的重要问题。美国2012年发布了LiverTox网站，我国于2014年发布了中国HepaTox网站，网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，其中中药有100多种，中成药30多种，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据[8]。本研究对2014年12月～2016年12月本院住院患者中因中药及其制剂导致肝损害的资料进行回顾性分析，以期提高广大医师对于中药相关性肝损伤的重视及认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年12月—2016年12月杭州市西溪医院诊断为中药相关性肝损伤患者125例，男 40例，男女比例 1:2.13。年龄 21～79岁，平均（54.62±12.36）岁，年龄＜50岁39例，占31.2%，其中≤30岁 3例（2.3%），31～50岁 36例（28.9%），51～70岁 77例（61.8%），≥70岁 9例（7.0%）。用药后发生肝功能损伤时间最短者1天，最长者4年，其中≤30天者40例，占32%；31～60天者73人，占58.4%；＞60天者 12人，占 9.6%。平均病程（56.62±43.79）天。记录患者的一般情况、基础疾病、用药史、实验室检查结果、临床分型、治疗情况与预后。

1.2 纳入标准（1）符合《中草药相关性肝损伤临床诊疗指南（2016版）》[9]中药相关性肝损伤诊断标准；（2）所用药物均为正规厂家或来源可知；（3）资料详尽。

1.3 排除标准（1）不能详细说明中草药或其相关制剂的获得途经者及可能有中药混伪品及有害物质污染者；（2）伴有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染，或伴有非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、胆汁淤积性疾病、自身免疫性肝炎、遗传代谢性肝病、感染性疾病、血流动力学异常性疾病、血管闭塞性疾病者，肝损害不能除外原发肝病导致者；（3）有严重心、脑、肾功能不全者；（4）妊娠者；（5）药物质量不能保证者；（6）病例信息不完整者。

1.4 DILI严重程度分级参照《指南（2016版）》[9]：0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级（轻度肝损伤）：血清谷丙转氨酶（ALT）和/或碱性磷酸酶（ALP）呈可恢复性升高，总胆红素（TBiL）＜2.5×正常上限值（ULN）（2.5mg/dL 或 42.75μmol/L），且国际标准化比率（INR）＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清 ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5，上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）：血清 ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN（5mg/dL 或 85.5μmol/L），伴或不伴 INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级（ALF）：血清ALT和（或）ALP水平升高，TBil≥10×ULN（10mg/dL 或 171μmol/L）或每天上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L），INR≥2.0 或凝血酶原活动度（PTA）＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级（致死性）：因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。

1.5 分型标准参照《指南（2016版）》[9]：根据损伤靶细胞类型分为4类：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且 R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5；（4）肝血管损伤型：靶细胞可为肝窦、肝静脉及门静脉的内皮细胞。R=（ALT实测值/ALT正常上限值）/（ALP实测值/ALP正常上限）

1.6 统计学方法应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用构成比描述，采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。非正态分布资料采用中位数、百分位数描述。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基础疾病患者服用中药所治疗基础疾病中骨科疾病有44例，占35%，其中以治疗腰椎间盘突出、骨质疏松症为主；呼吸系统疾病和皮肤疾病均为24例，各占19%，呼吸系统以治疗慢性阻塞性肺病、哮喘及咳嗽为主；皮肤病多以治疗系统性红斑狼疮及女性黄褐斑为主；睡眠障碍、肿瘤及保健用途分别有17例、10例、6例，分别占总病例14%、8%、5%。

2.2 用药情况所用药物剂型中中药汤剂最多，其次为中成药、中药注射剂，单味中药最少，此次收集病例中无中药外用剂型。见表1。

表1 中药肝损伤用药剂型分布[例（%）]（n=125）

2.3 临床分型及严重程度分级其中肝细胞损伤型中轻度者最多见，胆汁淤积型者重度及肝衰竭者多见，肝血管损伤型全部为肝衰竭者，见表2。

表2 中药肝损伤各型严重程度分级情况[例（%）]

2.4 肝功能恢复时间患者停药1周内ALT、AST下降至1/2峰值以下者75例，占60%；4周内恢复正常者108例，占86.4%；TBIL 2周内下降至1/2峰值以下者34例，占27.2%；4周内下降至1/2峰值以下者82例，占65.6%；4周内恢复正常者47例，占37.6%；8周内恢复正常者102例，占81.6%。

2.5 住院时间住院时间平均为（17.2±5.56）天，其中≤2周者共71例，占56.9%，2周～1个月共41例，占32.8%，≥1个月者共13例，占10.3%。

2.6 预后患者及时停用肝损伤类的药物，且予以护肝、对症支持治疗后，大多预后良好，治愈90例，病情迁延者24例，转为肝衰竭者11例，无死亡病例。其中肝细胞损伤型预后最好，仅有1例病情迁延，其余病例均痊愈，而肝血管损伤型病情最重，全部转为肝衰竭。

3 结论

临床上中药药源性肝损伤发生率越来越高，但由于特异性差，临床主要以排他性诊断为主，易在临床实践中被忽视。本研究显示HILI的发病女性较男性多，51～70岁者为高发年龄段，中老年女性是发生HILI的高危人群，可能与中老年人用药频率增加有关[10]。引起中药药源性肝损伤的药物种类及剂型繁多，主要以汤剂为主，这可能因中药汤剂在我国应用时间更长久、更广泛有关，《针灸甲乙经》中曾记载“伊尹亚圣之才，撰用《神农本草》以为汤液”，说明早在商周时代，已开始应用汤剂，在我国已有几千年的历史。

研究表明，中药发生肝损伤集中的疾病是皮肤病、消化系统疾病、骨关节病等[6，11-12]，而导致 HILI的中药分型统计：清热解毒类药物占36%，祛风化湿类药物占32%，活血化瘀类药物占24%，补益气血类药物占8%，清热解毒类药物诱发肝损害的比例最高[13]。本组研究中导致HILI的中药主要应用于治疗骨科疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、睡眠障碍、肿瘤及保健用途，所以临床应用此类药物时，应注意监测肝功能情况。用药后发生肝功能受损的时间不一，最短者仅1天即出现肝功能异常，最长者用药时间长达4年，其中汤剂和中成药用药后1～2个月时间段出现肝功能受损者最多，而注射剂中则不超过1个月者多见，所以临床中汤剂和中成药观察不良反应的时间应更长。

有研究[14]表明，HILI临床分型中肝细胞损伤型最多，约占70%，胆汁淤积型次之，混合型最少。本研究根据最新《指南》分型标准，增加肝血管损伤型，其中肝细胞损伤型中轻度者最多见，胆汁淤积型者重度及肝衰竭者多见，而肝血管损伤型最严重，全部为肝衰竭者。临床诊断为HILI者应立即停用疑似致肝功能损伤的药物，并予以护肝，改善肝功能，促进肝细胞修复等对症支持治疗，大部分病例的预后较好，其中肝细胞损伤型预后最好，仅有1例病情迁延，其余病例均痊愈，而肝血管损伤型病情最重，全部转为肝衰竭，故肝血管损伤型虽发病率低，仍然不可轻视。

因此，中药药源性肝损伤大多数预后相对较好，极少数发生肝衰竭、肝移植及死亡，但由于其特异性低，起病隐匿，易被临床医师忽视，造成漏诊、误诊，从而延误诊治时机，在临床应引起足够重视，在临床用药中尽量避免使用或联合使用具有肝功能损伤药物，或用药期间应定期复查肝功能，减少中药相关性肝损伤发生。在基础试验中中药相关性肝损伤特异性生物标志物仍属于起步阶段，后期具有研究意义。同时本研究样本量因中药来源及质量情况信息等难以收集的限制，故样本量较少，临床结论仍需更大样本量证据支持，所以在临床应注意规范用药，不用来路不明或属于残次品的中药。

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