阿尔茨海默症风险因素及机制研究进展*

曾 宽 江道康 王小川

阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease, AD，亦称老年痴呆症)是一种常见的神经退行性疾病，2015年世界AD流行病学报告显示，全球已有4 500万人罹患痴呆症，而AD占其中 60%-80%，预计到2050年将增至1.32亿，成为全球最大的公共卫生问题[1]。AD的病理学特征主要为β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的老年斑(Senior Plaque, SP)以及过度磷酸化的微管相关蛋白(Tau)聚集形成的神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles, NFTs)。研究发现环境和遗传因素是AD机制复杂性的原因，同时也是AD早期诊断和干预的关键。流行病学资料显示，AD发病风险分为不可控和可控两类：不可控因素包括年龄、性别、家族史、载脂蛋白4(APoE4)基因、职业及收入水平等；可控因素主要包括心血管病危险因素(糖尿病、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸及中年肥胖等)、生活方式(吸烟、体育活动、饮食、认知训练及社会参与等)、相关疾病(创伤性脑损伤、心理应激、抑郁、睡眠障碍等)。这些因素均在AD发生发展中起重要作用，一直受到学界及药物研究团队的高度重视，正在不断探讨

*[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(81571255)

[作者单位]1华中科技大学同济医学院, 神经系统重大疾病教育部重点实验室，武汉 430030；2北京师范大学附属实验中学，北京 100032；#共同第一作者

本文2017-12-16收到，2018-02-30修回

如何通过调控这些因素减少Aβ沉积以及Tau的过度磷酸化，进而改善AD进程[2]。本文就AD的上述部分发病风险因素及其机制研究进展作一综述，为AD防治研究提供参考。

1 年龄

年龄增长引发的衰老是AD最重要也是最大的风险因素。流行病学研究显示，西方AD患病人数在65岁时达到2%，然后随年龄增大，每5年再多出一倍；对获得85岁以上人群大脑组织标本进行免疫组织化学和/或免疫印迹检测发现，他们的大脑组织均存在一定的AD病理学变化；大约75%-90%的百岁老人患有痴呆综合征，85%-95%患者的大脑具备AD组织病理学特征[3]。由此提示，衰老进展到某个时刻，AD可能发生。生命的衰老可以归因于线粒体功能障碍、端粒酶活性、自由基、氧化应激等因素。表达突变型人APP基因模型鼠的1H-13C光谱分析表明其线粒体功能障碍可能通过γ-氨基丁酸(GABA)分流导致的谷氨酰胺合成酶损伤和谷氨酸盐代谢增加而参与AD的进程[4]。端粒酶活化蛋白TERT存在于成人脑神经元中，可能对Tau蛋白的病理作用实施保护[5]。有研究者在AD淀粉样变性的转基因模型小鼠血浆、尿液和脑组织中发现了脂质过氧化标记物[6], 还在AD患者中发现了与氧化应激相关的DNA损伤，并因此认为氧化尿嘧啶核苷酸可以作为AD的生物学标志, 阻断或者减轻这种病理进程可能是预防或者治疗AD的有效手段[7]。另外，相同年龄段的老年人，AD只有一定几率出现，同时早发性AD也时有发现，说明衰老并非AD唯一且必要的原因。虽然同为神经退行性病变，衰老与AD的异同可能也是研究的方向之一。

2 遗传

遗传也是AD发生的重要风险因素之一。研究显示，家族中有人罹患AD者，其后代患AD的几率会增加4倍[8]。 AD相关的遗传风险因素相当广泛，最初于上世纪90年代在早发型AD(发病年龄<50岁)与家族遗传相关性研究中被发现的是APP、PS-EN1和PSEN2基因的常染色体显性突变，其中，APP为Aβ的前体蛋白，当它被β分泌酶(BACE1)剪切时会形成毒性Aβ 1-42片段，进而聚集形成老年斑，诱发AD，而PSEN1和PSEN2则能促进这种致病性剪切[9]；而在首例晚发型AD患者中发现易

感基因为APoE。虽然其增加AD风险的机制未能充分阐明，但单个APoEe4等位基因突变可能使AD风险提高3倍[10]。研究证实，中枢神经系统中的APoE与神经元增殖或髓鞘再生、谷氨酸受体功能和突触可塑性以及Aβ斑块积累密切相关[11，12]。

二十一世纪以来，随着高通量测序技术的发展和全基因组关联研究(GWAS)被应用于AD的基因组学研究，大量AD遗传风险基因被发现[13]，但这些基因在AD发病中的具体作用目前尚未完全明晰，而且由于AD受多基因共同作用，这些基因在AD的临床诊断和治疗中起到的作用也相当有限，有待继续对各种基因作用及其相互关系进行深入研究。

3 能量代谢异常

美国国立卫生研究院的观察性研究已经明确糖尿病、饮食不良、高血压、肥胖均为AD发生的风险因素[14]。虽然它们参与AD的机制各不相同，但是都与能量代谢有关，因而认为，能量代谢异常可能对AD发病起到重要作用。

神经元的能量代谢主要为葡萄糖代谢，而葡萄糖代谢包括脑葡萄糖摄取机制(如胰岛素和胰岛素信号通路)、 葡萄糖转运蛋白(GLUT)依赖的脑葡萄糖摄取、糖酵解途径和线粒体内最终糖酵解生成ATP。临床研究证实，脑胰岛素抵抗，胰岛素生长因子-1(IGF-1)抗性和胰岛素受体底物 (IRS1)功能障碍是AD的早期和常见特征[15]。横断面人群研究发现胰岛素抵抗特征与AD相关，而与APoE状态无关[16]。对葡萄糖转运，有研究[17]对6个AD患者进行了尸检，结果显示其脑区GLUT1和GLUT3水平降低， GLUT2水平升高(而GLUT1和GLUT3水平下降已被证实与Tau过度磷酸化及GLUT转录激活相关蛋白缺氧诱导因子(HIF-1α)的下调有关，GLUT2水平上升则与星形胶质细胞激活相关[18])。该研究同时发现，AD患者的齿状回中表达GLUT3的细胞有约1/2被选择性破坏，且血脑屏障和大脑皮质中也发现GLUTs表达减少对线粒体功能的影响，表明AD患者存在线粒体复合体损伤，颞叶皮质中的复合体III核心蛋白-1和额叶皮质中复合体V的β链显著减少[19]。另一项研究也显示，AD患者的线粒体在所有呼吸链复合体中均表现为活性下降，并以复合体IV下降最明显；而且线粒体功能与所在部位的Aβ水平呈负相关[20]。

4 氧化应激损伤

严格而论，氧化应激损伤并不是AD发病的诱因，而是众多发病因素引起AD的共同进程之一，因此被认为是AD早期发病的重要标志。有研究[21]发现轻度AD患者的脑脊液、血浆、尿液和外周血白细胞脂质过氧化和核酸氧化水平升高、血浆抗氧化剂水平和总血浆抗氧化能力有所降低、星形胶质细胞中氧化应激敏感标志物血红素加氧酶-1上调等。正常情况下，机体产生的少量活性氧和自由基能协调身体的抗氧化系统，使之维持稳态，但是当应激原如机体老化、毒性蛋白(Aβ)产生、线粒体损伤等，可致氧自由基大量产生，破坏氧化还原稳态，出现DNA、突触可塑性损伤和神经元凋亡等氧化应激损伤，进而参与AD的发生[22]。而抗氧化剂维生素E可拮抗氧化应激诱导的细胞内Aβ积聚和Tau蛋白磷酸化[23，24]。膳食补充Cu2+能稳定脑Cu2+/ Zn2+超氧化物歧化酶(SOD)活性，减少APP转基因小鼠的Aβ沉积[25]。其它一些抗氧化剂如褪黑素、银杏叶提取物等也能通过抗氧化应激损伤而对AD治疗起到一定的作用，但特异性较差，因为几乎所有的神经退行性疾病如帕金森病、抑郁症等，都有氧化应激损伤[26,27]。

5 炎症

炎症是AD的关键环节，已被作为AD发病和进展的主要机制之一。多种全身性炎症相关蛋白可用于早期AD预测，如C-反应蛋白(CRP)，一种被促炎细胞因子调节的急相蛋白，其血清含量增加可能提示AD以及认知障碍风险增加[28]。细胞因子是炎症的关键介质，其中，白细胞介素-6(IL-6)升高可能增加AD风险，并与其严重程度相关；高水平IL-1β患者认知水平下降，可能由IL-1α-889和IL-1β+3953多态性为特征的复合基因型所导致，IL-1水平升高，可使AD 发生风险提高近11倍[29，30]。因此，有研究指出，在痴呆发病至少两年前服用抗炎药物能有效延迟AD发病[31]。动物研究也表明，炎症转录抑制因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂能有效减少活化的胶质细胞，减少Aβ生成及神经元凋亡，进而延缓AD进程[32]。

虽然炎症在AD发病中有重要作用，但迄今未见大规模实验证明抗炎药物能逆转AD的病理学进程以及认知功能损伤，原因可能是抗炎药物只能阻断炎症进程，避免造成后续损伤，而不能逆转前期炎

症造成的损害，还可能由于炎症反应的复杂性限制了实验的进展。另外，AD炎症治疗的关键性靶点确定，对抗炎药物精确阻止某一炎症反应至关重要。

6 创伤性脑损伤

创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury , TBI)是AD另一个重要的表观遗传学风险因素。TBI和AD有许多共同的病理特征，包括Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化、神经突变性、突触丢失和小胶质细胞增生。流行病学研究显示，30%的TBI急性死亡者脑组织内存在Aβ斑块，幸存者也可在损伤后2-4 h检测到Aβ沉积物。Aβ沉积物可激活星型胶质细胞和增加Tau蛋白磷酸化，后二者又能加速Aβ的产生，形成恶性循环，引起和加重AD。还有研究指出，TBI患者脑组织内30-50kDa剪切型Tau显著增加，并大量释放至脑脊液，导致脑脊液Tau水平升高至正常人的1 000倍，可能引发AD[33]。 另有报道，约46%的TBI患者表现为脑内缺血缺氧[34]，进而造成氧化应激损伤以及炎症反应，亦成为AD发病的重要风险因素。

虽然上述研究均证实TBI患者AD风险增加，但TBI如何在大脑中启动不同信号级联反应进而造成神经退行性损伤及与AD后期发展之间联系的相关机制均不甚清楚，尚待进一步探讨。

7 其它

除上述风险因素之外，性别、空气污染、吸烟、饮酒、缺乏运动、社交贫乏、大脑复杂活动减少等都会造成AD发病率上升[35-37]，但其机制亦需深入研究。

8 小结

总之，AD是一个多因素疾病，涉及到的风险因素很多。如衰老、氧化应激损伤、能量代谢异常以及大脑炎症、TBI等均可相互影响互为因果；加上基因遗传则能同时影响各种因素，共同促进Aβ聚集形成老年斑和异常磷酸化Tau蛋白聚集形成神经纤维原缠结，导致AD发生。目前，AD药物研发多为单靶点，只针对AD的某一发病因素、发病学环节或者生物学标志进行干预，疗效往往难以达到预期。因此，AD治疗宜充分兼顾其多因素特性和不同发病学环节，设计多靶点药物，可能是研究临床防治AD的方向。

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本文作者简介：

曾宽(1989—)，男，汉族，博士研究生，研究方向：阿尔茨海默症发病机制

江道康(2000—)，男，汉族，兴趣方向：阿尔茨海默症的预防

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