IgG4相关肝胆胰疾病的发病机制和诊疗研究进展*

杨 丽 杨长青 ()

近年来，免疫球蛋白G4相关疾病(immuno-globulin G4-related disease, IgG4-RD)作为一种累及多器官或组织的慢性进行性自身免疫性疾病，引起了越来越多临床和基础研究者的关注。本文就IgG4相关肝胆胰疾病的发病机制和诊疗研究进展作一概述。

一、IgG4和IgG4-RD

1961年Sarles等[1]确立了自身免疫性胰腺炎(AIP)的存在，2001年Hamano等[2]首次在AIP患者中发现血清IgG4水平增高。2003年Kamisawa等[3]进一步发现该病患者不仅血清IgG4水平增高，且IgG4阳性浆细胞浸润胰腺和胰腺外组织，故建议将其命名为IgG4-RD。自2008年起研究者发现IgG4相关的疾病不仅可表现为胰腺病变，也可有下颌腺、肾上腺、肾小管、腹膜受累。随着病例的累积，研究者发现IgG4相关的疾病几乎可累及人体所有脏器和组织。在2011年的国际IgG4相关疾病研讨会上，日本学者提出“IgG4-RD”的概念，得到了广泛认可，并发表了共识意见[4-5]。

1. IgG4的生物学特性：免疫球蛋白分为IgG、IgA、IgM和IgE四种，其中IgG是血清和体液中含量最高的抗体，占血清总球蛋白的75%～80%。人IgG有4个亚类，根据血清浓度的高低分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，IgG4仅占其中的3%～6%[6]。IgG4的结构特点是其重链Fc片段C端CH2区域的氨基酸与其他IgG亚类略有不同，使IgG4与补体C1q和Fcγ受体的结合力减弱。因此，理论上IgG4不能有效激活经典补体途径，仅可在免疫活化中发挥有限的作用[6]。此外，IgG4重链间由非共价二硫键进行内在连接，较其他IgG亚类不稳定。不同IgG4抗体Fc片段间可相互作用，并可发生Fab臂交换(半抗体交换)。IgG4能通过与其他IgG4分子交换半分子，转化为不对称的特异性抗体，进而失去交联抗原的能力[6]。

2型辅助性T细胞(Th2细胞)可调控IgG4、IgE生成，延长或重复抗原暴露均可诱导生理性IgG4产生。IgG4-RD患者受累器官组织中的Th2细胞因子[如白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13]和调节性细胞因子[IL-10、转化生长因子β(TGF-β)]表达均出现上调。Th2细胞因子能促进IgG4、IgE产生。调节性T细胞(Treg细胞)可抑制Th2型免疫反应，并可分泌IL-10，诱导B细胞产生的抗体从IgE向IgG4转换，引起组织大量IgG4阳性浆细胞浸润。此外，Treg细胞分泌的TGF-β可发挥促进组织纤维生成的作用。这种选择性的IgG4诱导被称为改良Th2反应[6]。

2. IgG4-RD的发病机制：目前IgG4-RD的发病机制尚未完全阐明，越来越多的研究者认为IgG4抗体在该病的发生中并无致病性，而是代表着另一个原始过程的下调式应答。血清和组织IgG4水平升高并非IgG4-RD的特异性表现，在多中心型Castleman病、变态反应性疾病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Churg-Strauss综合征)、结节病和其他许多疾病中亦可见这一现象[7]。

现已证实遗传因素HLA-DRB1*0405和HLA-DQβ1-57基因与IgG4-RD的发病有关，也有学者提出自身免疫失调在该病发生过程中起有重要作用，但目前尚未有确切的证据支持。部分学者认为感染在IgG4-RD发病中发挥重要作用，如幽门螺杆菌分子模拟与AIP发病的关系。无论是自身免疫还是感染因素，在IgG4-RD发病过程中均可诱导Th2细胞介导的免疫反应，进而激活Treg细胞，产生大量IgE和IgG4[8]。

IgG4-RD炎症病变的免疫应答具体机制包括[7-8]：①单核细胞、嗜碱性粒细胞中Toll样受体(TLR)和核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，诱导促进免疫球蛋白类别转换的B细胞活化因子(BAFF)产生IgG4；②Th2细胞过度免疫反应可引起Treg细胞聚集，分泌高浓度IL-10，进一步诱导IgG4和TGF-β进行类别转换，导致严重纤维化；③激活的嗜碱性粒细胞可产生IL-13，促进Th2细胞介导的炎症反应；Th2细胞还可分泌IL-4、IL-5，诱导初始T细胞分化，激活嗜酸性粒细胞，促进Th2细胞增殖，进而产生大量IgG4；④IL-6和IL-21可诱导初始T细胞分化成滤泡辅助性T细胞(Tfh细胞)，形成异位生发中心，促进浆细胞增殖，产生活化的抗体。

3. IgG4-RD的诊断特点和诊治标准：IgG4的生物学特性决定了IgG4-RD的临床症状、血清学和组织病理学特点。临床表现方面，与其他自身免疫性疾病患者以女性多见的特点不同，IgG4-RD患者以男性为主，但不同性别患者的病变范围和严重程度相似。IgG4-RD可累及一个或多个脏器。60%～90%的IgG4-RD患者可见多脏器受累[9]。患者常表现为受累脏器亚急性包块生成或器官弥漫性肿大。血清学表现方面，60%～70%的IgG4-RD患者血清IgG4浓度升高，且多伴有IgE水平升高。近年有研究[9]证实，即使血清IgG4水平正常，血浆母细胞计数在活动性IgG4-RD患者中可上升至较高的水平。有文献报道血清IgG4水平正常的患者中位总浆母细胞计数为 3 784/mL，IgG4-RD患者的总浆母细胞中位数为 4 698/mL，而健康对照者总浆母细胞中位数为94/mL[10]。因此，浆母细胞作为一种生物学标记物，其血浆计数对IgG4-RD的诊断价值可能优于血清IgG4浓度。组织病理学表现方面，IgG4-RD患者受累器官组织中可见以IgG4阳性浆细胞和CD4+T细胞为主的浆细胞浸润，且常伴有纤维化、闭塞性静脉炎，病变组织呈弥漫性肿胀。与IgG4-RD相关的纤维化具有特征性的“席纹”状或“螺纹”形，其典型表现为成纤维细胞和炎症细胞排列成车轮状外观[8-9]。

当患者出现一种特征性器官或组织受累表现时，应考虑IgG4-RD的可能。具有以下任何一项表现者即为IgG4-RD高危：不明原因的胰腺炎、硬化性胆管炎、双侧唾液腺和(或)泪腺肿大、腹膜后纤维化、眼眶假瘤或眼球突出；具有至少一项上述表现者若同时存在血清IgG4水平升高、变态反应性症状和(或)其他纤维化进程，则其患有IgG4-RD的可能性显著增加。一个多国、多学科的IgG4-RD专家组发布的共识指南[5]中的诊断标准包括：①临床表现为受累器官局灶性肿块或弥漫性组织肿胀；②血清学表现为血清IgG4水平>1.35 g/L；③组织学可见淋巴细胞和浆细胞显著浸润、纤维化；IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4+/IgG+>40%且IgG4阳性浆细胞>10/HP。以上三条均符合者即可确诊；符合①和③，则认为可能性较大；符合①和②，则临床可怀疑，但不能确诊。

至今尚缺乏IgG4-RD的最佳疗法，各种治疗方案疗效的判断依据均为观察性数据，包括个案报道和病例系列研究，且多以AIP患者为主要研究对象。目前国际上取得的广泛共识包括：所有存在症状的活动性IgG4-RD患者均需接受治疗，其中部分需要紧急治疗；部分无症状的IgG4-RD患者亦需接受糖皮质激素治疗；初始治疗取得良好效果是IgG4-RD的特征性表现，特别是还未发生过度组织纤维化时[5]。对所有未经治疗的活动性IgG4-RD患者，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，除非存在相关禁忌证；诱导缓解治疗成功后，部分患者可获益于维持治疗；成功诱导缓解而停药后复发的患者需再次接受糖皮质激素治疗。复发后，应考虑在维持缓解期加用类固醇以便糖皮质激素减量。泼尼松的起始治疗剂量建议为40 mg/d，常于2～4周内起效，且通常更快。受累器官或组织在临床上出现明显反应后，可开始逐渐减少糖皮质激素剂量，即根据患者耐受性以2～3个月为周期有计划地减量，目标是完全停药。泼尼松剂量通常低于5 mg/d，以避免长期用药所致的不良反应。糖皮质激素在治疗数周内起效，患者表现为症状改善、组织包块减小或器官肿大减小、器官功能改善，血清IgG4水平通常亦出现下降。

Khosroshahi等[11]的一项病例系列研究表明，许多对糖皮质激素和其他药物反应不佳的IgG4-RD患者接受B细胞清除治疗(利妥昔单抗1 g，每15 d 1次，总共2次)的应答较好，但目前尚无随机对照试验对该方案的疗效和安全性进行评估，属超适应证应用。B细胞清除治疗通常可迅速靶向降低血清IgG4水平，而对其他免疫球蛋白和免疫球蛋白亚类浓度的影响较小。此外，硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)或吗替麦考酚酯(根据患者耐受性，最高剂量可为 2.5 g/d)亦是合理的二线治疗药物，或可用作糖皮质激素助减剂[12]。

有研究[13]表明IgG4-RD与恶性肿瘤风险增加有关，且该风险在IgG4-RD确诊后一年内较高，可累及多种器官和组织，最常累及肺、结肠、前列腺、胃、胰腺等，并可引发非霍奇金淋巴瘤，但该结论尚存在争议。

张盼盼等[14]分析了2011年1月—2016年1月期间北京协和医院收治的346例IgG4-RD患者的临床特征，结果显示男性230例(66.5%)，女性116例(33.5%)，平均发病年龄(53.8±14.2)岁；最常见的临床表现为淋巴结肿大(56.4%)和颌下腺肿大(52.6%)，其他受累器官依次为泪腺肿大(46.5%)、AIP(38.4%)、肺(28.0%)、硬化性胆管炎(25.4%)、鼻窦(23.4%)、腮腺肿大(21.7%)等；多数患者为多器官受累，74.3%的患者受累器官≥3个，18.2%为2个器官受累，7.5% 为单个器官受累；49.7%的患者有过敏史；94.1% 的初治患者血清IgG4水平升高，33.5%的患者单用糖皮质激素治疗，52.6%予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，4.9% 单用免疫抑制剂治疗，9.0%未予药物治疗；97.1%的患者病情改善或稳定。与日本的研究[15]结果相比，我国患者颌下腺、淋巴结、肺、胆管、腹膜后受累的比例较高，平均发病年龄稍早。

二、IgG4相关AIP(1型AIP)

IgG4相关AIP亦称淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎，是一类典型的IgG4-RD。大多数IgG4相关AIP患者可同时伴有另一种IgG4-RD病变，如IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)、淋巴结肿大、唾液腺或泪腺受累等。

IgG4相关AIP的临床特征包括轻度急性复发性胰腺炎，表现类似原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)的胆管和胰管狭窄以及可能与胰腺癌或淋巴瘤混淆的胰腺肿块等；以血清IgG4浓度1.35 g/L为临界值，鉴别IgG4相关AIP与胰腺癌的敏感性和特异性分别为95%和97%。超声内镜引导下细针穿刺活检是从胰腺获得组织学标本的方法之一[16]，诊断或高度提示AIP的主要影像学表现包括无特征性边界的胰腺弥漫性增大、伴或不伴囊状缘的延迟增强、主胰管狭窄；胰管呈不规则狭窄(串珠样外观)，或胰管、胆总管近端或远端的局灶性狭窄；肝内胆管不规则狭窄。获取的胰腺组织均需行病理学活检以明确IgG4相关AIP的诊断。此外，血清IgG4水平升高、特征性的放射学表现以及对皮质类固醇有反应亦支持该病诊断。在美国，最常用的IgG4相关AIP诊断标准是Mayo Clinic提出的诊断标准，其诊断或高度提示IgG4相关AIP的病理学表现包括淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎或IgG4阳性浆细胞浸润超过10/HP，同时至少伴有2种下列表现：胆管周围淋巴-浆细胞浸润、闭塞性静脉炎以及腺泡纤维化组织学表现[17]。

有时难以根据临床表现来鉴别IgG4相关AIP与胰腺癌，如两种疾病均常出现无痛性黄疸。某些胰腺癌患者也可有血清IgG4水平升高(>1.35 g/L)，但通常低于正常值上限的2倍；故仅凭血清IgG4水平升高并不能排除胰腺恶性肿瘤。可诊断或高度提示胰腺癌的影像学表现包括低密度肿块、胰管扩张和(或)中断、胆总管狭窄以及远端胰腺萎缩。某些胆管造影术发现的特征可能有助于鉴别IgG4相关AIP胆管受累的IgG4-SC与PSC。IgG4相关AIP患者腹部CT扫描可见两种特征性影像学表现：“腊肠形”胰腺的弥漫性肿大和胰腺周围的水肿晕轮[17]。

目前发现糖皮质激素治疗对大多数IgG4相关AIP患者有效，但复发率高。推荐对IgG4相关AIP患者给予糖皮质激素治疗，建议起始治疗方案为泼尼松40 mg/d，持续4～6周后每周减量5 mg，诱导治疗期末再行影像学检查以评估疗效。硫唑嘌呤治疗对46%的IgG4相关AIP复发患者有效，不完全缓解和(或)复发更常见于胆管狭窄的患者。对同时存在IgG4相关胆管炎的AIP患者，可给予 2 mg/kg 硫唑嘌呤治疗。利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可有效治疗IgG4相关AIP[18-19]。

三、IgG4相关肝病(IgG4-related hepatopathy)

2012年IgG4-RD累及肝脏的疾病被命名为IgG4相关肝病，但相关报道非常少见。IgG4相关肝病患者的肝实质内可见平均2～60/HP的IgG4阳性浆细胞广泛浸润。Umemura等[20]根据患者肝脏组织病理学特征将IgG4相关肝病分为以下五种类型：①门静脉炎症模式：门静脉炎症明显，有或无界面性炎症；②大胆管损伤模式：胆管增生、中性粒细胞浸润和门静脉区域水肿；③门静脉硬化模式：表现为密集的门静脉硬化、门静脉炎症瘢痕；④小叶型肝炎模式：小叶内水肿，肝细胞坏死，类似病毒性肝炎；⑤胆汁淤积型模式：主要为肝小叶中心区的小管型胆汁淤积。

Umemura等[21]的研究报道了2例IgG4相关自身 免疫性肝炎(IgG4-AIH)患者，高倍镜下肝脏组织IgG4阳性浆细胞数分别为24/HPF和29/HPF，IgG4/IgG比值分别为0.282和0.528，其中前一例IgG4-AIH患者肝功能障碍主要表现为胆酶升高和硬化性胆管炎，口服泼尼松龙后维持治疗(2.5～5.0 mg/d)5年。

总之，针对AIP和AIH肝实质的研究证实了一种新型肝病的存在，肝实质病灶主要由浸润的IgG4阳性浆细胞组成。IgG4相关肝病包括一些胆管炎和AIH特征，需进一步理解AIH与IgG4的关系以及长期应用皮质类固醇的影响。现有数据表明IgG4相关肝病对治疗的反应优于AIH，治疗的关键在于准确认识这类疾病，并设计出最合适的治疗方案。

四、IgG4-SC

IgG4-SC的疾病特点与IgG4-RD相似。临床表现方面，IgG4-SC是IgG4相关AIP最常见的胰腺外病变，发生率超过70%[22]，表现为局灶性占位或弥漫性胆管组织肿胀；血清学表现方面，血清IgG4和IgE水平明显升高；病理学上可表现为胆管周围席纹样纤维化、淋巴细胞和浆细胞浸润、胆管管壁环形增厚和闭塞性静脉炎，典型的病理表现包括肝门大胆管周围炎症和席纹样纤维化、大量浆细胞浸润的慢性炎症以及IgG4阳性浆细胞浸润[9]。IgG4-SC包括以下四种类型：Ⅰ型：胆总管下端狭窄；Ⅱ型：肝内胆管狭窄伴狭窄远端扩张，伴胆总管下端狭窄；Ⅲ型：肝门部和胆总管下端狭窄；Ⅳ型：肝门部胆管狭窄[23]。

IgG4-SC患者的临床表现主要包括胆红素升高(以直接胆红素升高为主)、皮肤瘙痒、腹痛、胆管炎、食欲减退、体质量下降等。IgG4-SC的诊断要点主要包括：IgG4-SC极少单独发生，是IgG4相关AIP最常见的胰腺外病变，多同时累及下颌腺、腮腺、胰腺等其他脏器；单独发生的IgG4-SC病例罕见；IgG4相关AIP存在时诊断IgG4-SC较为容易，但临床未明显累及胰腺时，该病需与PSC、胰腺癌、胆管癌进行鉴别。

IgG4-SC需与PSC相鉴别。临床特征上，两者均好发于男性，但IgG4-SC好发于老年患者，与AIP或其他器官病变相关，患者血清IgG4水平升高，并与胆管细胞癌罕见相关；PSC好发于青少年或老年，与炎症性肠病(IBD)相关，患者血清IgG4浓度一般正常，4%的患者与胆管细胞癌相关。病理学特征上，IgG4-SC为局灶透壁性病变，可见IgG4阳性浆细胞浸润、闭塞性静脉炎，胆管黏膜一般正常，常见假性囊肿；PSC常表现为弥漫性黏膜糜烂或溃疡性病变，无或轻度IgG4阳性浆细胞浸润，罕见闭塞性静脉炎，无假性囊肿。IgG4-SC患者常见胆管节段性狭窄、长段狭窄伴狭窄前端扩张以及胆总管远端狭窄，PSC患者则多见胆管带状狭窄、串珠状、枯树枝状或憩室状扩张[24]。

我国学者Lian等[25]通过对57例IgG4-SC、36例PSC-AIH重叠综合征和55例PSC患者的临床资料进行回顾性分析，发现虽然这三种疾病的免疫球蛋白谱不同，但患者临床表现均存在胆汁淤积症状，且其中20例IgG4-SC、15例PSC-AIH重叠综合征和18例PSC患者被诊断为肝硬化。92.65%的IgG4-SC患者血清IgG4水平升高，诊断敏感性为86%，特异性为98%。目前推荐将血清IgG4浓度≥1.25×ULN作为IgG4-SC的预测值。与PSC-AIH重叠综合征患者相比，IgG4-SC治疗6个月和1年时的疗效更好，而PSC-AIH重叠综合征患者对类固醇的反应优于PSC患者。不同于以往研究，该研究发现IgG4-SC患者无不良反应的生存期缩短。血清IgG4水平和总胆红素可分别预测IgG4-SC和PSC-AIH重叠综合征的远期疗效。IgG4-SC可能是免疫介导的炎症过程，而PSC-AIH重叠综合征更倾向于是一种胆汁性疾病。

日本学者对527例IgG4-SC患者的临床资料进行回顾性分析，发现449例IgG4-SC患者同时合并AIP，占总病例数的87%，79例(15%)患者合并泪道炎和口腔涎腺炎，37例(7%)患者合并后腹膜病变，另有4例患者因反复炎症刺激而进展为胆管癌[26]。

IgG4-SC的治疗药物与IgG4-RD相同，亦可根据病变情况选择手术治疗。本病预后较好，5年和10年生存率分别为95%和80%[26]。

综上所述，IgG4-SC是IgG4-RD系统性疾病的胆管表现，罕见单独发病，多与IgG4相关AIP同时存在，血清学表现为血清IgG4水平升高，组织学上可见大量IgG4阳性浆细胞浸润、席纹样纤维化和闭塞性静脉炎。本病是一类系统性疾病，需同时检测系统性器官损伤，激素治疗的效果佳，患者预后好，但易复发。

五、结语

总之，IgG4-RD是一类正不断得到更多认识但病因未明的综合征，最常见于中老年男性，通常存在多种表现，具有受累器官亚急性包块生成或器官弥漫性肿大、淋巴结肿大、血清IgG4水平升高以及特定器官病变等临床特征。诊断依据是特征性组织病理学活检结果，单纯血清学指标不具有诊断作用，但具有重要辅助作用。详细病史、体格检查、常规实验室检查和选择性影像学检查有助于发现额外器官受累。糖皮质激素起始治疗效果良好也是IgG4-RD的特征之一，治疗后的自然病程和患者预后并不明确，停止治疗后常见复发，需进一步关注患者的恶性肿瘤风险。

1 Sarles H, Sarles JC, Muratore R, et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas -- an autonomous pancreatic disease? [J]. Am J Dig Dis, 1961, 6: 688-698.

2 Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J]. N Engl J Med, 2001, 344 (10): 732-738.

3 Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J]. J Gastroenterol, 2003, 38 (10): 982-984.

4 Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64 (10): 3061-3067.

5 Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J]. Mod Pathol, 2012, 25 (9): 1181-1192.

6 Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease[J]. N Engl J Med, 2012, 366 (6): 539-551.

7 Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, et al. IgG4-related disease[J]. Annu Rev Pathol, 2014, 9: 315-347.

8 Yamamoto M, Takahashi H, Shinomura Y. Mechanisms and assessment of IgG4-related disease: lessons for the rheumatologist[J]. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10 (3): 148-159.

9 Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, et al. IgG4-related disease[J]. Lancet, 2015, 385 (9976): 1460-1471.

10 Mattoo H, Mahajan VS, Della-Torre E, et al.Denovooligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease[J]. J Allergy Clin Immunol, 2014, 134 (3): 679-687.

11 Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, et al. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients[J]. Medicine (Baltimore), 2012, 91 (1): 57-66.

12 Khosroshahi A, Stone JH. Treatment approaches to IgG4-related systemic disease[J]. Curr Opin Rheumatol, 2011, 23 (1): 67-71.

13 Shiokawa M, Kodama Y, Yoshimura K, et al. Risk of cancer in patients with autoimmune pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (4): 610-617.

14 张盼盼, 赵继志, 王木, 等. IgG4相关性疾病346例临床特征分析[J]. 中华内科杂志, 2017, 56 (9): 644-649.

15 Inoue D, Yoshida K, Yoneda N, et al. IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (15): e680.

16 Kanno A, Ishida K, Hamada S, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis by EUS-FNA by using a 22-gauge needle based on the International Consensus Diagnostic Criteria[J]. Gastrointest Endosc, 2012, 76 (3): 594-602.

17 Chari ST, Takahashi N, Levy MJ, et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7 (10): 1097-1103.

18 Hart PA, Topazian MD, Witzig TE, et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience[J]. Gut, 2013, 62 (11): 1607-1615.

19 Hart PA, Kamisawa T, Brugge WR, et al. Long-term outcomes of autoimmune pancreatitis: a multicentre, international analysis[J]. Gut, 2013, 62 (12): 1771-1776.

20 Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al. Immunoglobin G4-hepatopathy: association of immunoglobin G4-bearing plasma cells in liver with autoimmune pancreatitis[J]. Hepatology, 2007, 46 (2): 463-471.

21 Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al. Clinical significance of immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis[J]. J Gastroenterol, 2011, 46 Suppl 1: 48-55.

22 Khosroshahi A, Stone JH. A clinical overview of IgG4-related systemic disease[J]. Curr Opin Rheumatol, 2011, 23 (1): 57-66.

23 Nakazawa T, Ohara H, Sano H, et al. Schematic classification of sclerosing cholangitis with autoimmune pancreatitis by cholangiography[J]. Pancreas, 2006, 32: 229.

24 Nakazawa T, Ohara H, Sano H, et al. Differential diagnosis of sclerosing cholangitis with autoimmune pancreatitis and primary sclerosing cholangitis [Article in Japanese][J]. Kan-tan-sui, 2005, 50: 635-644.

25 Lian M, Li B, Xiao X, et al. Comparative clinical characteristics and natural history of three variants of sclerosing cholangitis: IgG4-related SC, PSC/AIH and PSC alone[J]. Autoimmun Rev, 2017, 16 (8): 875-882.

26 Tanaka A, Tazuma S, Okazaki K, et al. Clinical Features, Response to Treatment, and Outcomes of IgG4-Related Sclerosing Cholangitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15 (6): 920-926. e3.