国内首例输入性罗得西亚锥虫病诊疗启示

刘青 陈小玲 郑华 邹来玉 李晨

2017年8月12日福建医科大学附属协和医院急诊内科感染科收治一例41岁女性患者,因“发热4 d,咳嗽2 d”入院。经相关检查,确诊为国内首例输入性罗得西亚锥虫病,经使用喷他脒、苏拉明后得以治愈。现报告如下。

一、病例介绍

病历资料:患者女性，41岁,以“发热4 d,咳嗽2 d” 为主诉,于2017年8月12日入院。入院前4 d(8月8日)出现持续性高热,体温最高39.0℃,伴乏力、畏冷、头晕,偶有咳嗽,无痰。无尿频、尿急、尿痛,无腹痛、腹泻,无口腔溃疡、关节痛等。就诊于某医院急诊科。血常规:WBC 6.4×109/L,NE 87.4%,Hb 151g/L,考虑“感染性发热”,予“头孢地尼抗感染,散利痛退热”症状无缓解,体温波动于37.5℃～39.2℃。2 d前转诊我院门诊,查“血常规:WBC 4.66×109/L,NE 82.4%,Hb 116.0 g/L,PLT 64×109/L；肝功能检查:ALT 62 IU/L,AST 67 U/L,GGT 141 U/L,CRP 129 mg/L；登革热抗体:阴性。查肺CT显示:(1)左肺下叶条片影,考虑慢性炎症可能,部分为陈旧性,请定期复查。(2)右肺下叶少许条索影,考虑陈旧性炎症”。考虑“发热待查 感染性发热 肝功能异常”,予“拜复乐抗感染,对乙酰氨基酚退热,水飞蓟宾保肝”等,仍有发热,体温最高39.5℃,余性质同前,今拟“发热待查”收治入院。发病前有非洲旅行史,返回国内已6 d。15 d前在坦桑尼亚的塞伦盖蒂大草原旅游中有“牛苍蝇”叮咬史,目前叮咬处轻度肿胀、色素沉着,无瘙痒及疼痛。入院后完善相关检查,除尿常规(尿蛋白1+、尿酮体1+),铁蛋白1 215.00 μg/L、肝功能异常外；无阳性检查结果。暂予头孢唑肟抗感染,达菲抗病毒,沐舒坦化痰,天兴、复方二氯醋酸异丙胺、复方甘草酸苷保肝,营养支持等治疗,但无效。14日鉴于其有非洲旅行目前仍发热,遂送血样至福建省疾病控制中心(CDC)检查疟疾。福建省CDC寄生虫科行疟原虫快速诊断试剂条(RDT)检测阴性；制作厚、薄血涂片,吉氏染色镜检未发现疟原虫；但发现鞭毛状细长虫体(图1)。科室5名专家现场讨论、鉴定,诊断为非洲锥虫病；立即上报中国CDC寄生虫病预防控制所(以下简称国家所),获得其认可。16日采血样送至国家所,经特异基因片段扩增、测序确定为罗得西亚锥虫。确诊:罗德西亚锥虫病(r-HAT)！

二、本例诊断依据

1.流行病学史:非洲锥虫病流行于非洲撒哈拉沙漠以南的36个国家1,肯尼亚和坦桑尼亚(患者旅行国家)为流行区,旅行期间(7月28日在坦桑尼亚的塞伦盖蒂大草原中),有“牛苍蝇”(经图片对比,为采采蝇)叮咬史。

图1 血液厚涂片所见锥虫

(锥虫视频:https://v.qq.com/x/page/t05476t3ngu.html由福建省CDC谢汉国提供)

2.临床表现:采采蝇叮咬后11 d出现持续性高热,体温最高40℃,伴畏冷、乏力、头痛,无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、肌肉酸痛等。回国后发现右足后跟(叮咬部位),有一暗红色包块,中央有破溃,周围有肿胀,轻压痛,质地较软。经国家所专家会诊,该皮损为锥虫硬性下疳(图2)。

图2 锥虫硬性下疳

3实验室检查:血液涂片发现锥虫,经特异基因片段扩增、测序确定为罗得西亚锥虫。

4.脑脊液检查:常规:颜色无色,红细胞无/HP,有核细胞计2×106,潘氏试验阴性,透明度透明。脑脊液生化:葡萄糖4.27 mmol/L,氯119.0 mmol/L,腺苷脱氨酶0.5 IU/L,脑脊液蛋白 82 mg/L。新型隐球菌墨汁染色:未检出；送省疾控:未检查锥虫。

最终确诊为罗得西亚锥虫病 (血液期)

三、讨论

非洲锥虫病(human african trypanosomiasis,HAT)因疾病晚期昏睡并最终导致昏迷/死亡而得名为昏睡病,是由寄生的单细胞锥虫——布氏锥虫(T.brucei),经采采蝇叮咬传播。是一种地方性的寄生虫疾病,一般出现在撒哈拉以南的非洲地区[1],但偶尔也会出现在旅行者、移民或外籍人士中。

HAT分为两种[2]:布冈比亚锥虫病(g-HAT)和罗得西亚锥虫病(r-HAT),分别由布氏锥虫冈比亚亚种(T.b.gambiense)和布氏锥虫罗德西亚亚种(T.b.rhodesiense)引起。

HAT临床表现取决于布氏锥虫的亚种、宿主反应和发病阶段,分为两个阶段、三期[3]。

1.第一阶段:(1)初期感染性舌蝇叮咬的局部皮肤常出现炎症反应,历时2～3 d消失。也可于叮咬后数日局部出现暗红色结节,逐渐增大,中央有水疱形成,周围有肿胀,不痛,质地较硬,称锥虫硬性下疳。冈比亚锥虫的局部肿胀较罗得西亚锥虫病少见。(2)血液期(锥虫血症期)舌蝇叮咬后2周左右,在局部繁殖的锥虫大量进入血液循环和淋巴系统,出现发热、淋巴结肿大、剧烈头痛、关节痛等。发热不规则,时起时伏,高热间歇期可达数月之久,心率异常增快。淋巴结肿大主要见于颈后三角区,冈比亚锥虫病患者的颈后淋巴结肿大较为明显,形成Winterbottom征。淋巴结各自分离、不痛、无压痛、不化脓,早期柔软有弹性,以后变硬。肝脾皆可肿大,多见于罗得西亚锥虫病。心脏增大、心包炎、心力衰竭等也常见于罗得西亚锥虫病。贫血常存在。除强烈头痛外,患者可有神经痛、失眠、注意力不集中以及乏力等陈诉。白人患者躯干和大腿可出现不规则卵圆或环形淡红色发痒皮疹。手、脚、眼周和各关节附近常有一过性肿痛。此期在冈比亚锥虫病持续半年至数年,在罗得西亚锥虫病多不超过几个月。

2.第二阶段:睡眠期(晚期):寄生虫穿过血脑屏障感染中枢神经系统,也称为神经期或脑膜脑炎期。以神经系统症状为主,行为改变、意识模糊、感觉障碍和动作协调性差。患者表情淡漠、愁眉苦脸、举动迟钝、言语吞吐、唇舌颤动、肌肉震颤、步态不稳、妄想、狂躁,以及其他脑膜脑炎或脑脊髓膜炎的表现,如癫痫样抽搐等。一般情况甚差。消瘦、衰弱、血压偏低、脉搏细弱、闭经、阳痿和流产常见,易继发肺部感染。病人血沉显著增快。白细胞总数正常,淋巴细胞相对增多。血浆白蛋白降低、球蛋白增高。脑脊液蛋白明显增加,细胞数可达1 000～2 000/μl,有时可见桑椹样细胞

HAT的治疗取决于病原体的具体类型与疾病阶段[2]。通常使用五种药物:喷他脒和苏拉明治疗第一阶段疾病,美拉索前列醇、依氟尼丁和尼弗替莫治疗第二阶段疾病。所有这些都是由制造商捐赠的,世卫组织确保它们在世界范围内免费分发[4]。疾病第一阶段使用的药物毒性较小并较易给药。确定疾病的时间越早,治愈的机会越大。喷他脒是第一阶段冈比亚锥虫病的一线治疗方法,是治疗罗德西亚锥虫病的一种替代疗法；然而,关于其在后一种疾病中的疗效的数据是有限的。苏拉明对冈比亚锥虫病和罗德西亚锥虫病的第一阶段有效,但仅用于治疗罗德西亚锥虫病。第二阶段的成功治疗依赖于可穿过血脑屏障达到寄生虫的一种药物。首选疗法是尼弗替莫-伊氟尼汀联合疗法,替代治疗是美拉索普利,但这种药物毒副作用大,而且施药过程复杂,仅用于其他药物治疗后复发的病例。

由于当时国内无治疗锥虫病的药物。而患者持续高热,同时肝功能损害呈快速进行性加重,主要表现为由入院时TBIL 25 μmol/L、DBIL 14.4 μmol/L、ALT 227 IU/L、AST 270 IU/L,3 d后(15日)就升至TBIL85.8 μmol/L、DBIL 59.9 μmol/L、ALT 234 IU/L、AST 175 IU/L。经与国家所及WHO专家联系,得知最快获得治疗首选药苏拉明需3 d后,最近可得的药物为备选药为在香港的喷他脒。经与家属沟通,先自行前往香港购买喷他脒,15日夜药物一到即予200 mg+NS 100 mL iv gtt,用药后,患者体温即高峰即下降,次日改为肌注,第3天(17日)体温即恢复正常、头疼缓解为头晕,肝功能即基本正常TBIL 27.3 μmol/L、DBIL 13.6 μmol/L、ALT 123 IU/L、AST 53 IU/L,血液中未再检出锥虫。18日WHO药品苏拉明送达医院,改用苏拉明,经0.2 iv无不良反应后,于第3天、第7天、第14天、第21天、第27天予苏拉明1.0+NS 500 ml iv gtt。随访1年,未复发。

四、本例的启示

1.HAT目前是种罕见病:至今国内诊断的HAT仅3例[5-7],本例是其中的唯一一例r-HAT。在20世纪的非洲,HAT曾导致了数百万人死亡,由于土地利用和气候变化,使采采蝇的数量大幅减少,同时持续不断的疾病控制工作,在过去的15年里,HAT报告的病例数量已降至历史最低水平。2015年WHO报告的全球病例为2 804例,其中g-HAT2733例,r-HAT仅71例,占2.5%。目前病例呈点状分布,与寄生虫、媒介、宿主,以及环境的之间复杂的相互作用有关,常见于采采蝇合适的栖息地同时采采蝇和人类频繁接触的农村地区[1]。福建CDC随访了患者同行的其他11人,均诉无发热等不适。在旅行期间只有患者及其丈夫自诉有被类似牛苍蝇的昆虫叮咬过,其丈夫无类似症状,在患者发病时,及其后1年的随访中,均未发现锥虫。这从另一个侧面说明了该病的罕见性！

2.地方病已不仅见于当地:由于科技的进步、地球村的形成,经济文化人员交流往来日益频繁,世界相互关联、快速交流成为常态,也为传染病的快速传播、地方性疾病的输入创造了机会。传统国家间的边境防御,已很难防范传染病或传病媒介及外来物种的侵入。

对一些输入性疾病,尤其是其中的罕见病,医护人员很有可能缺乏诊治知识,同时缺乏治疗的药物。所以医务工作者要加强学习,对旅行归来的患者,要力争了解旅行目的地的传染病或地方病的发病情况,要注意各种输入性疾病的可能,及时救治。接诊医师有义务进行广泛的学术交流,推动同行对其认识。本例患者非常幸运,她得益于临床医务工作者的细心、科技的进步、资讯的发达与相关部门的支持与协作,使其得以确诊、治愈！

本例的救治也为喷他脒治疗罗德西亚锥虫病提供了经验。在有效的情况下,是否有必要改为苏拉明,也值得进一步探讨。

志谢福建省疾控中心、国家疾控中心寄生虫所、WHO、华山医院等相关专家提供的宝贵的支持和帮助！