灼口综合征发病的神经与精神心理因素研究进展

张 义 综述 贾 静 审校

灼口综合征 ( burning mouth syndrome, BMS)是以自觉口腔黏膜刺痛及灼烧感为特征，常不伴有明显的口腔黏膜损害及临床体征的一种疾病[1]，主要发生在舌前2/3区域，也可涉及唇、牙龈等部位[2]。有研究发现，其患病率为0.7%～5%，且主要发生在27～87岁的人群中，平均发病年龄为61岁[3]，BMS在30岁以下的人群中较为罕见[4]；女性患病率约为男性的2.5～7倍[5]，多达90%的女性患者处于围绝经期，症状出现在绝经前3年到绝经后12年[3]。BMS的病因较为复杂，涉及神经、精神、代谢、营养、内分泌、局部刺激等多重因素。近来研究者着重于BMS的神经病理学和精神心理学发病机制的研究。笔者回顾相关文献，对BMS发病的神经及精神相关的因素进行综述。

1 神经因素

1.1 周围神经系统 有研究表明，BMS的发病可能与周围小神经纤维的密度及疼痛因子表达的变化相关。Penza等[6]对51例BMS患者进行舌组织活检，发现与健康受试者相比，BMS患者的上皮神经密度显著降低，认为BMS可能与上皮神经密度改变有关。与此同时，Puhakka等[7]用显微镜分析比较BMS患者和健康人舌前1/3黏膜上皮神经密度，发现BMS患者上皮内神经与上皮长度的比值及上皮内神经与上皮面积的比值均较健康人降低。此外，BMS患者舌神经纤维疼痛因子的表达也发生显著变化。研究发现BMS患者出现三叉神经小神经纤维病变,舌黏膜上皮神经纤维辣椒素受体(TRPV1)、神经生长因子(NGF)[8]及ATP受体P2X3[9]的表达升高。Liu 等[10]在大鼠舌黏膜下注射弗氏完全佐剂建立舌痛模型, 应用免疫荧光等技术发现大鼠三叉神经脊束核尾侧亚核及上颈段脊髓中细胞外调节激酶(ERK)表达增强，认为mGluR5-ERK 信号通路参与舌痛相关的机械痛敏和热痛敏。

除此之外，有学者认为BMS可能与味觉传导相关的改变有关。Nasri-Heir等[11]对受试者进行电阈值评估后发现BMS患者电味觉刺痛阈值比上升，认为BMS是一种涉及鼓索功能障碍的神经退行性病变过程，这与Grémeau-Richard等[12]研究中BMS患者味觉和温度觉阈值下降的结果相一致。动物实验中，Boucher等[13]通过对鼓索神经切断大鼠的研究发现，味觉系统障碍影响三叉神经伤害刺激的传递。此外，Koszewicz等[14]对33例BMS患者、20例帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者及30名健康人进行自主神经检测，发现BMS组和PD组平均值心率变异性(HRV)和呼气吸气比(E/I)显著降低，足部交感神经皮肤反应显著延长，自主神经问卷得分显著高。这说明BMS出现与帕金森疾病相似的交感神经系统和副交感神经系统损伤。

以上研究表明，BMS的发病与周围神经的改变相关，如舌部神经纤维密度的降低、舌感觉传导相关神经末梢疼痛相关因子表达的上升、舌味觉异常等，这些改变在一定程度上促进了BMS的发生和加重。

1.2 中枢神经系统 BMS的发生发展与多巴胺系统功能的改变相关。多巴胺系统在慢性疼痛的产生和调节中起重要作用[15]，基底核尤其黑质纹状体通路对疼痛调控的功能障碍与BMS的发病密切相关[16]。早期研究中，Jääskeläinen等[17]发现BMS患者眨眼反射存在异常，认为BMS是一种神经系统性疾病。一些退行性疾病，如帕金森病，黑质纹状体突触前和突触神经冲动分析障碍会导致中枢系统对疼痛调控异常，出现典型疼痛症状[18]。Mendak等[19]对BMS患者、帕金森患者和对照患者进行三叉神经诱发电位(TSEP)、脑干诱发电位(BAEP)、和瞬目反射(BR)检查发现，BMS患者发病与其他神经退行性疾病类似，存在黑质纹状体多巴胺能神经元障碍。PET和MRI成像显示BMS患者壳核18F-氟多巴吸收减少，11C-雷氯必利吸收增加，多巴胺受体D1与D2比值下降，表明内源性多巴胺水平降低[20]。

2 精神心理因素

BMS是一种多因素介导的疾病。BMS多伴发精神心理症状，如抑郁、焦虑、失眠、忧郁等。临床上对BMS患者精神心理状态的评估方法不一，常用方法包括汉密顿抑郁量表(HRSD)、状态特质焦虑量表 (STAI)、医院抑郁焦虑量表、匹斯堡睡眠质量指数(PSQI)等。

Amenábar等[21]研究发现BMS患者的贝克焦虑量表得分、唾液皮质醇水平高于对照组且焦虑水平、唾液皮质醇水平与BMS的发病呈正相关。de Souza等[22]通过视觉模拟量表(VAS)、HRSD等对受试者的烧灼痛程度和心理状况进行评估后发现与对照组相比BMS患者的抑郁水平明显升高，且BMS患者过去、当前的抑郁症状出现较为频繁，表明BMS的发病与患者抑郁等特殊的精神心理状态有关。为了探讨疼痛、抑郁和焦虑之间的相互关系，Schiavone等[23]对BMS患者和健康对照人群进行体格检查、实验室检查和精神评估，发现疼痛可能是抑郁症状的躯体表现，抑郁症状会导致疼痛的出现，且抑郁受焦虑的影响。除抑郁、焦虑会对BMS产生作用外，睡眠质量下降也会对BMS的发病产生影响。Lopez-Jornet等[24]用匹斯堡睡眠质量指数(PSQI)、爱普沃斯嗜睡量表 (EES)评估受试者的睡眠质量，发现BMS患者睡眠质量明显下降。此外，Tokura等[25]用气质与个性清单(TCI)对受试者个性特征评估，发现BMS患者自我导向性得分显著降低，避害特征得分显著增加，患者猎奇得分显著降低。Marino等[26]通过多伦多述情障碍量表(TAS)评估受试者的述情障碍，发现BMS患者述情障碍得分比正常组高，认为述情障碍在BMS的多因素发病中起促进作用。

此外，BMS患者也出现精神心理变化相关的中枢系统方面的改变。Khan等[27]用像素形态分析方法(VBM)、弥散张量成像(DTI)、静息态功能磁共振成像技术(rsfMRI)分别对9例绝经前后女性BMS患者和9名健康对照女性大脑灰质体积(GMT)、大脑白质部分各向异性(FA)、功能性连接进行研究。分析发现BMS患者海马区GMV白质体积增加，FA降低, 内侧前额叶GMV降低,下午(疼痛烧灼感较重)与早晨(疼痛烧灼感较轻)相比内侧额叶和前扣带回、枕叶皮质、腹内侧前额叶皮层、两侧的海马/杏仁核的功能连通性增加，与对照组相比BMS患者内侧前额叶和海马的连通性增加。内侧前额叶和海马的连通性及烧灼感程度与贝克抑郁量表评分的相关性说明抑郁和焦虑能解释BMS患者疼痛相关的大脑功能损伤。这种异常的结构和功能改变表明内侧前额叶和海马参与BMS患者情绪和抑郁症状的调节。

由于BMS病因复杂，且诊断治疗方法不统一，其基础机制研究及临床诊治面临极大的挑战。近年来，人们在BMS的神经因素及精神心理因素方面的研究中取得了显著进展。口腔工作者在临床接诊中可从神经和精神心理因素等方面对BMS进行个体化诊疗。

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