双环醇与异甘草酸镁联合治疗肝硬化的疗效及安全性分析

陈士铁

肝硬化作为各类慢性肝脏疾病的晚期阶段，其组织学特性主要为弥漫性纤维化、假小叶、结节再生形成等，我国肝硬化的主要病因是乙肝和酒精性肝病[1]。该病在进入失代偿期后，容易引起上消化道出血、腹腔积液、感染等并发症，严重的甚至出现肝功衰竭，增加病死率[2]。由于失代偿期肝硬化患者常存在肝脏转氨酶升高、黄疸等症状，因此，积极的保肝治疗显得极关重要。异甘草酸镁作为临床上常用的保肝药物，具有较好的抗纤维化、抗炎、抗生物氧化、解毒等作用，并可积极改善肝功能[3]。双环醇是一种化学新药，在药物性肝损伤、免疫性肝损伤等疾病中可产生保护作用，具有抗病毒活性[4]。本研究旨在探讨在失代偿期肝硬化患者中使用双环醇与异甘草酸镁不同用药方式的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料选择2014年12月～2016年12月医院接诊的120例失代偿期肝硬化患者。纳入标准：符合失代偿期肝硬化诊断标准[5]；排除标准：（1）存在明确的自发性腹膜炎表现；（2）合并肝性脑病、肝肾综合征等肝硬化并发症；（3）合并肝细胞癌、肝功能衰竭；（4）近期使用过抗高血压、激素类药物等；（5）对研究药物过敏。根据患者入院顺序编号，采用随机数字表法分为双环醇组、异甘草酸镁组和联合组，各40例。双环醇组中，男23例，女17例；年龄22～66（44.53±5.68）岁；病毒性感染肝硬化20例，酒精性肝硬化18例，药物性肝硬化2例。异甘草酸镁组中，男21例，女19例；年龄23～69（44.83±5.32）岁；病毒性感染肝硬化22例，酒精性肝硬化17例，药物性肝硬化1例。联合组中，男25例，女15例；年龄25～67（44.63±5.40）岁；病毒性感染肝硬化21例，酒精性肝硬化17例，药物性肝硬化2例。3组一般资料无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已向患者及家属履行知情告知义务，并签署知情同意书，获得院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法所有患者均给予保肝、对症支持等常规治疗，包括水溶性维生素、多烯磷脂酰胆碱等，必要时补充白蛋白、支链氨基酸等。在此基础上，双环醇组给予双环醇片（北京协和药厂，国药准字H20040467）口服，50 mg/次，2次/d。异甘草酸镁组给予异甘草酸镁注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942）150 mg，加入10%葡萄糖液250 ml中静脉滴注，1次/d。联合组同时给予双环醇片和异甘草酸镁注射液治疗，用法和剂量同上。均连续治疗2 w。

1.3 观察指标于治疗前和治疗2 w后，抽取患者空腹静脉血5 ml，使用DXC800全自动生化分析仪（美国Beckman公司）检测肝功能[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TB）]和肝纤维化[层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）]指标。

1.4 疗效评价标准参照《肝硬化中西医结合诊治方案诊断标准》[6]，显效：黄疸、腹胀、无力等临床症状消失，腹腔积液明显减少，肝功能得到正常恢复；有效：黄疸、腹胀、无力等临床症状较治疗前得到部分改善，腹腔积液有所减少，肝功能有所改善，但未至正常水平；无效：临床症状、胸腔积液、肝功能均未得到明显改善。显效+有效=总有效。

1.5 统计学方法应用SPSS18.0软件包处理，计量资料以x±s表示，多组比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗前后肝功能比较治疗前，3组ALT、AST、TB比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后，3组ALT、AST、TB较均显著降低（P＜0.05），且联合组明显其他两组（P＜0.05），而双环醇组与异甘草酸镁组之间无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 3组治疗前后肝功能比较(n=40）

2.2 3组治疗前后肝纤维化指标比较治疗前，3组LN和HA比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后，3组LN和HA较治疗前均得到显著降低（P＜0.05），且联合组明显低于其他两组（P＜0.05），而双环醇组与异甘草酸镁组之间无显著差异（P＞0.05）。见表2。

表2 3组治疗前后肝纤维化指标比较(n=40）

2.3 3组临床疗效比较双环醇组、异甘草酸镁组临床疗效总有效率比较无明显差异（P＞0.05），联合组临床疗效总有效率明显比双环醇组、异甘草酸镁组高（P＜0.05），见表3。

表3 3组临床疗效比较［n（%）］

2.4 不良反应在治疗过程中，3组均未有高钾、高钠血症、血压升高等现象发生，肾功能无异常。双环醇组出现1例皮疹；异甘草酸镁组出现2例头晕；联合出现1例皮疹，1例头晕，3组不良反应比较无显著差异（P＞0.05）。

3 讨论

双环醇是我国第一个上市且具有国际自主知识产权的化学新药，近年来，学者们将其对肝功能的作用总结为以下几点[7]：（1）改善肝脂蛋白分泌、转运；（2）缓解汇管区炎性细胞浸润程度；（3）清除自由基，稳定细胞膜，对肝线粒体具有保护作用，缓解肝脏病理损伤；（4）促使胶原的吸收、降解，进而抑制肝纤维化的发生和发展。

随着的研究不断深入，发现某些中药成分对失代偿期肝硬化也有一定的疗效[8]。异甘草酸镁作为第4代甘草酸制剂，其主要有效成分为高纯度的18α异构体甘草酸，可通过相应的受体发挥调节免疫、抗炎、改善肝纤维化等作用，并对肝细胞膜具有保护效果。Li等[9]动物实验显示，在D-氨基半乳糖诱导的急性肝损伤小鼠中，使用异甘草酸镁可在转化生长因子-β1/Smand等信号通路中产生作用，继而抑制肝纤维化，且对d-氨基半乳糖中毒引发的血清转氨酶升高，具有产生较好的负反馈效果，有助于降低炎性细胞浸润及肝细胞变形坏死，达到促使肝细胞生产的效果。程吉云等[10]研究也证实，异甘草酸镁可令肝脏损伤时的细胞粘附分子-1表达降低，缓解肝细胞损伤。

本研究结果显示，双环醇联合异甘草酸镁治疗，可更有效地改善患者的肝功能和肝纤维化指标，且临床疗效总有效率高达95.00%，效果明显优于双环醇或异甘草酸镁单用，提示联合用药具有协同或相加作用，有助于提高对失代偿期肝硬化的治疗效果。张自成等[11]报道也指出，使用双环醇联合异甘草酸镁的患者，其临床症状及肝功能改善程度更明显。此外，本研究也发现，所有患者均无严重不良反应，表明治疗的安全性高。

综上所述，双环醇联合异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化疗效显著，有助于改善患者肝功能和肝纤维化程度，且用药安全性高。

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