肾脏集合管癌临床与病理学特点分析

于国华，姜 蕾，隋小龙，孙 迪，潘旭波，曲桂梅

肾脏集合管癌（collecting duct carcinoma，CDC）是一种非常少见的肾脏恶性肿瘤，又称Bellini集合管癌，属于罕见的肾脏恶性肿瘤，由于其生物学行为和病理特点不同于常见的肾脏恶性肿瘤而被WHO分为独立的一类。CDC最早由Fleming和Lew于1986年描述，至今国内外报道百余例[1-4]。CDC发生率占肾癌0.4%～2%，可发生于任何年龄（13～83岁），平均53岁，男性多见[5]。我院2012至2016年共诊断肾细胞癌267例，其中仅3例确诊为CDC，约占1.1%，平均年龄70岁，均为男性。本论文收集烟台毓璜顶医院2012至2016年期间曾诊治的3例CDC，结合文献进行临床与病理学分析。

1 研究对象与研究方法

1.1 患者一般情况

本组3例，均为男性。年龄55～83岁，平均70岁。其中左侧2例，右侧1例。2例有肉眼血尿，无尿频、尿急、腰部不适和腹部包块等症状。1例因尿频、尿急、夜尿次数增多（3～4次/晚）就诊。病程5d～3年，平均12月。本研究所选患者皆已签署知情同意书，且本研究内容经过烟台毓璜顶医院伦理委员会批准。

1.2 影像学检查

B超检查除1例误诊肾脏囊肿外，其余2例均证实为肾脏占位，表现为低密度不均质肿物；CT检查1例表现为肾脏局部肾小盏及肾盂内不规则充盈缺损，考虑肾盂肿瘤或肾结核累及肾盂，1例表现肾实质内均匀或不均匀的低密度影，增强动脉期与静脉期显示肾脏皮髓质分界不清，强化不均匀，考虑肾实质占位性病变的可能性大（图1）。1例MRI检查示左侧肾脏明显积水扩张，肾盂、肾盏形态不完整，实质部分相对增厚，肾盂输尿管移行区突然变细，未见明显占位性病变，考虑为肾盂输尿管移行部狭窄伴左肾重度积水（图2）。

图1 增强CT横轴位扫描

1.3 病理检查

3例标本均行HE染色并形态学观察。免疫组织化学采用EnVision法染色，所用一抗抗体34βE12、EMA、vimentin、CD10、AE1/AE3、CK7、CK20及二抗均购自北京中杉金桥生物有限公司。

1.4 治疗

3例患者均行根治性肾脏切除术，术后行免疫治疗1例，局部放射治疗1例。

2 结果

影像学检查对于CDC诊断存在局限性，无法与其他类型的肾脏肿瘤鉴别，甚至可能出现漏诊。最终诊断需依靠病理组织学检查。

图2 MRI冠状位扫描T2WI显示

3例病理检查结果显示，肿瘤直径分别为3.5 cm、3 cm和4 cm，平均直径3.5 cm，均位于肾髓质(图3),其中1例侵及肾脂肪囊及同侧肾上腺，2例侵及肾皮质。3例均未见肾周淋巴结肿大。肿物切面呈灰白色,质地硬，均未见出血及坏死。镜下3例肿瘤均见肿瘤细胞排列成腺管状或腺管乳头状(图4A),部分肿瘤细胞呈靴钉状突向腺腔内(图4B),细胞胞浆呈嗜酸性，细胞核形态不规则，异型性明显，核仁清晰,核分裂易见。其中2例部分区域见肿瘤细胞部分呈肉瘤样癌分化(图4C)。肿瘤间质内纤维组织增生明显,伴有大量淋巴细胞浸润。肿瘤周围肾小管上皮细胞伴有不同程度的异型增生(图4D)。

图3 肿瘤组织实物图

图4 肿瘤组织免疫组化图片（HE染色）

3例免疫组织化学染色显示肿瘤细胞均呈34βE12、AE1/AE3、EMA、CK7、vimentin呈阳性表达(图5)；CD10、CK20呈阴性表达。

图5 肿瘤细胞34β E12表达阳性（EnVision法）

3例患者病理诊断均为CDC，其中2例伴有肉瘤样分化。

3例患者行肾癌根治术，术后均获随访：1例术后未做任何治疗，2年后发生骨转移死亡；1例术后采用白细胞介素2免疫治疗，10个月后肝脏右叶发现转移灶，行肝脏肿瘤介入治疗后辅助放疗至今；1例术后辅助放疗，随访3个月，患者一般情况良好，复查CT未见肿瘤复发。

3 讨 论

CDC又称Bellini集合管癌，属于罕见的肾脏恶性肿瘤，最早由Fleming和Lew于1986年描述，至今国内外报道百余例[1-4]。CDC发生率占肾癌0.4～2%，可发生于任何年龄（13～83岁），平均53岁，男性多见[5]。我院2012至2016年共诊断肾细胞癌267例，其中仅3例确诊为CDC，约占1.1%，平均年龄70岁，均为男性。肾集合管由皮质延伸至乳头顶部，由闰细胞和主细胞组成。闰细胞仅位于集合管近段，主细胞自近而远均有分布。肾嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌起源于闰细胞，而集合管癌、髓质癌则被认为起源于远段的主细胞[5]。遗传学研究发现染色体1q的缺失是CDC最常见的特征，Steiner等[6]对CDC分子水平的研究显示57%的患者染色体1q具有杂合性丢失，提示1q上的基因可能在CDC的发生发展过程中起重要作用。同时还发现至少有25个基因被限定在1q32.1-1q32.2，但这个区域内尚未分离出肿瘤抑制基因，提示位于这个缺失区域中的某个或某些基因可能参与了该肿瘤的发生。Polascik等发现CDC患者也会出现6p、8p、12q染色体的缺失。45%的CDC患者肿瘤细胞中会出现Her2基因的异常扩增。8%的CDC患者染色体3p25-26区域出现VHL基因的改变[7]。

影像学检查通常不能明确诊断CDC，病理诊断仍是唯一可靠的诊断方法。CDC有如下病理学特征：①肿瘤为灰白色实性肿物，位于肾髓质呈浸润性生长，界限不清，质地韧；②镜下肿瘤细胞呈不规则腺管或腺管-乳头状结构排列，乳头有纤维脉管轴心，表面衬覆单层或复层肿瘤细胞，可见靴钉样细胞；③肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性，细胞核异型性明显；④部分肿瘤细胞巢状或条索状排列，部分可呈肉瘤样癌分化；⑤间质纤维组织增生显著并伴大量淋巴细胞浸润；⑥肿瘤周围集合管上皮细胞可见不同程度异型增生，与癌组织移行。CDC尚无特异性免疫标记物，文献报道该肿瘤细胞可表达高分子量角蛋白34βE12、广谱CK和vimentin，而CD10、CK20表达则呈阴性，CK7的表达文献报道不一[1,4]。

CDC应与以下肾原发性肿瘤鉴别：①乳头状肾细胞癌，是一种少见的原发于肾皮质的低度恶性肿瘤，镜下癌细胞排列成复杂的乳头状，乳头中央可见泡沫状细胞浸润，肿瘤间质内极少见纤维结缔组织增生和炎细胞反应，免疫组化染色显示肿瘤细胞高分子量角蛋白34βE12呈阴性表达；②尿路上皮癌，镜下表现为实性巢团浸润间质，肿瘤周边可见癌组织与正常尿路上皮、异型增生尿路上皮的移行区域。尿路上皮癌表达CK7、CK20阳性，表达vimentin阴性可与CDC相鉴别；③肾髓质癌，起源于肾集合管远段的主细胞，好发于镰状红细胞贫血患者[4]。组织学表现为癌细胞呈网状、片状或微乳头状排列。肿瘤细胞体积大，胞浆嗜酸，核空泡状，核仁明显，其特征性病变是间质见大量中性粒细胞浸润，而CDC中反应性细胞为淋巴细胞，肾髓质癌表达广谱CK和vimentin，而表达EMA阴性可予以鉴别。

根据临床TNM分期标准：T0，无原发肿瘤；T1，肿瘤仅局限于肾内，最大径小于等于7 cm；T2，肿瘤仅局限于肾内，直径＞7 cm；T3：肿瘤侵及主要静脉，或侵及肾上腺，或肾周组织，但未超越肾筋膜；T4：肿瘤已超越肾筋膜。3例患者均未见淋巴结转移和远处转移，临床分期结果：T1N0M0（Ⅰ期）2例，T3N0M0（Ⅲ期）1例。CDC恶性程度高，进展快，预后差。治疗手段以肾脏根治手术为主，术后辅助放疗和化疗效果不明显[8]。Milowsky等主张联合2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷和阿霉素的化疗方案应作为CDC患者的首选治疗措施[9]。本组2例患者于术后分别出现骨和肝脏转移，其中1例死亡；另1例术后辅助放疗至今，随访3个月未见肿瘤复发。

4 结论

CDC属于肾脏罕见的恶性肿瘤，影像学诊断存在局限性，最终确诊需要依靠病理学检查。由于该病例发生率较低，其治疗方案及效果尚有待于临床资料的进一步积累。

1. 孔祥田,曾荔,宓培,等.肾集合管癌的临床病理研究[J].中华外科杂志.2000,38(9):719.

2. Kazuo Ono,Eisei Nishino,Hirokazu Nakamine.Renal collecting duct carcinoma:report of a case with cytologic findings on fine needle aspiration[J].Acta Cytologic,2000,44(3):380-384.

3. Kafe H,Verbavatz JM,Cochand-Priollet,et al.Collecting duct carcinoma:an entity to be redef i ned[J].Virchows Arch,2004,445:637-640.

4. Merce Jorda,Murugesan Manoharan.Collecting duct carcinoma of kidney:differential diagnosis of neoplasms involving the renal medulla[J].Pathology Case Reviews,2006,11(4):191-196.

5. Eble J N,Sauter G,Epstein J I,et al.WHO classification of tumors of the urinary system and male genital organs[J].Lyon:I ARC Press,2004:10-43.

6. Steiner G,Cairns P,Polanski TJ,et al.High-density mapping of chromosomal arm 1q in renal collecting duct carcinoma:region of minimal deletion at 1q32.1-32.2[J].Cancer Res,1996,56:5 044-5 046.

7. Polascik TJ,Cairns P,Epstein JI,et al.Distal nephron renal tumors:microsatellite allelotype[J].Cancer Res,1996,56:1 892-1 895.

8. Chao D,Zisman A,Pantuck AJ,et al.Collecting duct renal cell carcinoma:clinical study of a rare tumor[J].J Urol,2002,167(1):71.

9. Milowsky MI,Rosmarin A,Tickoo SK,et al.Active chemotherapy for collecting duct carcinoma of the kidney:a case report and review of the literature[J].Cancer,2002,94:111-116.