比伐卢定在女性急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中的抗凝效果及安全性

王文斌 曹星梅 李馨 程国杰 唐学弘

[摘要] 目的 评价女性急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行急诊经皮冠状动脉介入（PCI）治疗中应用比伐卢定抗凝療效及安全性。 方法 收集2016年1月～2018年1月因STEMI就诊于北京市大兴区人民医院并行急诊PCI的女性患者共182例。根据术中使用抗凝药物情况分为比伐卢定组（94例）和普通肝素或联合替罗非班组（88例）。评价两组在住院期间及术后30 d内的主要不良心脑血管事件发生情况（MACCE），包括心源性死亡、非致死性心梗、再次血运重建、支架内血栓和缺血性卒中。评价住院期间和术后30 d内的出血事件。 结果 随访30 d，比伐卢定组和肝素组分别有2、5例患者发生MACCE事件，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组住院期间出血发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但随访30 d肝素组出血发生率高于比伐卢定组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 女性急性ST段抬高型心肌梗死患者行PCI时应用比伐卢定可以达到良好的抗凝效果，并且安全性更好。

[关键词] 比伐卢定;肝素;女性;ST段抬高型心肌梗死;经皮冠状动脉介入治疗

[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（b）-0062-05

[Abstract] Objective To evaluate anticoagulant efficacy and safety of Bivalirudin on primary percutaneous coronary intervention （PCI） in female patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI）. Methods A total of 182 female patients diagnosed with STEMI undergoing primary PCI in Beijing Daxing District People′s Hospital from January 2016 to January 2018 were selected. According to the using of anticoagulant drugs during primary PCI， they were divided into Bivalirudin group （94 cases） and Heparin with or without Tirofiban group （88 cases）. Major adverse cardio cerebral vascular events （MACCE）， including cardiac death， non-lethal myocardial infarction， revascularization， stent thrombosis， and ischemic stroke， during hospitalization and within 30 days after primary PCI were evaluated. Bleeding events during hospitalization and within 30 days after primary PCI were evaluated. Results After 30 days′ follow-up， 2 patients occurred MACCE in the Bivalirudin group and 5 patients in the Heparin with or without Tirofiban group， there was no statistically significant difference （P > 0.05）. There was no statistically significant difference in bleeding events ratio between the two groups （P > 0.05）， but the incidence of hemorrhage during 30 days′ follow-up in the Heparin with or without Tirofiban group was higher than that in the Bivalirudin group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion To female patients with acute ST- segment elevation myocardial infarction， it can achieve the same anticoagulant effects with better safety by Bivalirudin when the patients are treated with PCI.

[Key words] Bivalirudin; Heparin; Female; ST-elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention

急性心肌梗死（AMI）最有效治疗方法是早期对梗死相关动脉进行有效、充分、持续的再灌注，而直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前最有效的降低ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者死亡率的治疗方法[1-2]。普通肝素在急性冠脉综合征（ACS）患者行PCI术的抗凝方案已被普遍应用，但术后仍有较高的出血风险，而比伐卢定作为新型抗凝药物，其凝血作用特点是对凝血酶进行可逆、特异、直接的抑制[3]，并且被应用于肝素诱导的血小板减少症的治疗[4-5]。近期一篇Meta分析表明，比伐卢定在ACS患者PCI术中较肝素有着更低的出血风险[6]。

大量研究表明，介入治疗中抗凝药物的使用可以降低患者血栓事件的发生率，但抗凝药物的使用带来的各种出血并发症同样威胁患者的生命[7]。目前，针对急性ST段抬高型心肌梗死患者发生出血风险的评分系统主要推荐使用CRUSADE评分，其中女性评分为8分，可见女性是发生出血并发症的高危人群。Hess等[8]研究发现，相比男性患者，女性ACS患者不良心脏事件（MACE）事件发生风险更高，中-重度出血事件也显著升高，Stone等[9]研究发现女性患者长期出血不良事件发生率更高。比伐卢定价格相对较高，国内作为急诊PCI术中抗凝剂应用经验较少，比伐卢定循证证据尚存在争议[10-14]。针对女性急性ST段抬高型心肌梗死患者选用何种抗凝药物如比伐卢定或肝素可更好地减少缺血事件，同时降低出血风险，有待进一步研究。本研究回顾性分析女性急性ST段抬高型心肌梗死患者在急诊PCI术中应用比伐卢定抗凝治疗的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月～2018年1月在北京市大兴区人民医院（以下简称“我院”）确诊为急性ST段抬高型心肌梗死并予行急诊PCI术的女性患者182例，根据术中抗凝药物使用情况，分为比伐卢定组和普通肝素或联合替罗非班组，其中比伐卢定组94例，普通肝素或联合替罗非班组88例。纳入标准：①女性;②符合AMI诊断[15]标准：典型的缺血性胸痛持续30 min;心电图的动态演变，心电图相邻2个导联ST段抬高>1 mm，新出现左束支传导阻滞或新出现异常Q波;心肌损伤标志物升高>正常值2倍。3项达到≥2项即可诊断;③发病时间<12 h;④冠脉造影示血栓性梗死;⑤成功植入药物洗脱支架并实现梗死相关动脉再通：TIMI血流3级，残余狭窄<20%。排除标准：①曾接受支架植入、球囊扩张或冠脉搭桥术;②近期应用过抗凝药物、接受溶栓治疗;③近期有重大手术、外伤、脑卒中等合并出血性疾病或凝血功能障碍、严重血小板减少等有出血倾向患者;④严重肝肾功能不全者;⑥难以控制的高血压（收缩压>180 mmHg，舒张压>110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

比伐卢定组：在导管室内使用比伐卢定（深圳信立泰药业股份有限公司，批号：H20110095），予負荷剂量比伐卢定0.75 mg/kg弹丸式静脉注射，随后以1.75 mg/（kg·h）经微量泵持续静脉泵入至术后4 h。肝素或联合替罗非班组：在导管室内使用肝素（常州千红生化制药，批号：151802014A），术前经动脉鞘管内注射肝素100 U/kg或联合替罗非班（山东新时代药业有限公司，批号：H20090227）。所有患者均于术前予阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg口服。收集入组患者临床一般资料：年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、家族史、卒中史等。通过电话随访及来院门诊随访术后30 d内的不良事件发生情况。

1.3 观察指标

观察两组在住院期间及术后30 d内的主要不良心脑血管事件（MACCE）发生情况，包括心源性死亡、非致死性AMI、缺血性卒中和支架内血栓、再次血运重建。主要安全性观察指标：住院期间和术后30 d内的出血事件。出血事件评判依照出血学术研究联合会（BARC）标准[16]。见表1。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、卒中史、冠心病家族史、体重指数等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组住院期间及随访30 d主要不良事件的发生情况比较

两组患者住院期间MACCE事件发生情况，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者住院期间出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者均通过电话或门诊完成随访30 d，比伐卢定组和普通肝素或联合替罗非班组分别有2、5例患者发生MACCE事件，差异无统计学意义（P > 0.05）;比伐卢定组和普通肝素或联合替罗非班组分别有2、9例患者发生出血事件，差异有统计学意义（P < 0.05）。但两组BRAC标准>3型出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

选用何种抗凝药物能更好地减少ACS患者血栓及出血风险，成为目前研究的重点，尤其是高危患者，如女性患者、肾功能不全患者。比伐卢定是一种新型直接凝血酶抑制剂，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接、特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，不与血浆蛋白结合，作用可逆而短暂，半衰期短[17-18]。另一种抗凝药物，普通肝素对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定，需要频繁的实验室监测，有肝素诱导血小板减少的风险[19]。女性患者是急诊PCI治疗出血的高危患者，在介入抗血栓过程中，抗凝药物的使用不可避免地增加出血风险，因此对于女性ST段抬高型心肌梗死患者进行急诊PCI术时采用何种抗栓治疗策略既能减少缺血事件的发生，又能降低出血风险，提高临床净获益，显得尤为重要。本研究旨在评价女性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊PCI治疗中应用比伐卢定抗凝效果及安全性。

本研究结果显示，与普通肝素或联合替罗非班组比较，两组住院期间及随访30 d MACCE发生情况，差异无统计学意义（P > 0.05），提示二者的抗凝效果相当。两组住院期间出血事件发生情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。随访30 d出血事件发生情况比较，比伐卢定组出血事件发生率比普通肝素或联合替罗非班组低（P < 0.05），但两组BRAC标准>3型发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

本研究結果提示，比伐卢定组与普通肝素或联合替罗非班组比较，住院期间及30 d MACCE事件的发生情况差异无统计学意义（P > 0.05），说明比伐卢定具有较好的抗凝效果，这体现了其抗凝作用迅速、短暂且可逆的特点，并且出血事件发生率比普通肝素或联合替罗非班组低，女性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊PCI治疗中比伐卢定具有良好的抗凝效果，并且显示出比伐卢定在安全性方面的优势，为女性患者带来更多的临床净获益。多项研究[9，20-21]证实ACS患者PCI术后持续静脉予比伐卢定较肝素联合替罗非班可显著减少支架内血栓和大出血事件的发生率。相关研究[18，22]表明对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，中高危出血患者如女性可从比伐卢定治疗中得到更多获益。本研究结果与其相符。2014年ESC NSTEMI指南和2015年ACC/AHA ST段抬高型心肌梗死直接PCI指南均推荐对于高出血风险患者，PCI围术期使用比伐卢定替代肝素联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂的抗栓方案。2016年中国PCI指南[23]重新修订时，指出对于ST段抬高型心肌梗死患者，PCI术中使用比伐卢定[一次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg/（kg·h）维持至术后4 h]（ⅠA类推荐），这是国内外指南首次将比伐卢定在ST段抬高型心肌梗死患者中的推荐级别升到ⅠA类。本研究结果未能显现出比伐卢定具备更优越的抗凝效果，可能与样本量相对较小，随访时间短相关，需要更大规模、多中心及更长随访期的临床研究进一步验证。

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（收稿日期：2018-06-13 本文编辑：金 虹）