依维莫司治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性分析

张兴洋，司 文，杨俊兰，张 帆，彭 亮，王英哲，令狐锐霞解放军总医院 肿瘤内科，北京 00853；北京世纪坛医院 肿瘤内科，北京 00050

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，是全世界女性癌症的第2大死因[1-3]。在中国，乳腺癌是第6大癌症死因[4]。HR阳性乳腺癌约占70%，内分泌治疗为HR阳性乳腺癌治疗的基石[3,5-6]。针对激素受体ER和(或)PR的内分泌治疗，可使HR阳性乳腺癌患者的病死率降低25% ～ 30%[1,7]。尽管如此，约30%的乳腺癌出现原发性耐药，一些起初内分泌药物治疗有效的病人也会出现继发性耐药[5,8-9]。抑制与ER通路间异常交联的相关靶点是目前解决内分泌治疗耐药问题的主要途径之一[7]。哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂依维莫司(everolimus，EVE)可阻磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶(protein kinase B，Akt)/mTOR通路，以逆转内分泌治疗性耐药[5-7,9]。多项临床前研究表明，依维莫司可恢复肿瘤细胞对内分泌药物治疗的敏感性，且联合内分泌药物治疗时作用更明显[1,7-8,10-13]。2012年，Ⅲ期临床试验BOLERO-2[1-3,5-6,8-9,11-17]为依维莫司联合内分泌药物治疗非甾体类芳香化酶抑制剂(aromatase inhibits，AIs)治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌提供了循证医学证据。国外陆续报道依维莫司在乳腺癌治疗中的相关数据，国内目前文献报道较少。本研究纳入解放军总医院24例乳腺癌患者的临床资料，回顾性分析了依维莫司联合内分泌药物治疗的疗效和安全性，为国内应用该药物提供一些参考数据。

资料和方法

1 资料回顾 解放军总医院2012年2月1日-2015年6月1日24例进展期乳腺癌患者资料。平均年龄50.0岁。既往曾接受过的中位解救治疗线数为5(1 ～ 11)，本次联合的中位内分泌治疗线数为3(2 ～ 5)。本研究含EVE方案治疗中位周期数为2(1 ～ 11)，75.0% 患者用药 2 ～ 4 周期，25.0% 患者用药≥6周期。见表1。

2 依维莫司治疗方案 依维莫司片口服计量为10 mg/d，Ⅱ级以上口腔炎减量至5 mg/d。联合内分泌治疗药物用法：他莫西芬(tamoxifen，TAM)20 mg/d，来曲唑2.5 mg/d，阿那曲唑1 mg/d，依西美坦25 mg/d，氟维司群(fulvestrant，FUL)500 mg/28 d(肌注 )。

3 疗效评价 用药每2个月进行评价，如出现明显症状可1个月评价。采用实体瘤疗效评价标准(Recist Version1.1)。主要研究终点为至治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)。次要研究终点包括总生存(overall survival，OS)、客观缓解率(objective response rate，ORR；CR+PR)、疾病控制率(disease control rate，DCR；CR+PR+SD)与安全性。不良反应按美国国立癌症研究所常见不良反应事件通用术语标准(NCI-CTC 4.0)来判定。

表1 24例晚期乳腺癌患者特征Tab. 1 Characteristics of 24 cases with advanced breast cancer

4 统计学方法 采用SPSS23.0软件进行统计学分析。观测资料主要为计数资料，以例数及率表示，组间比较采用χ2检验。时序资料建立Kaplan-Meier生存模型，组间比较采用log-rank检验。影响因素分析采用多因素COX回归模型(向后Wald法)。P＜0.05为差异有统计学意义。

表2 依维莫司治疗TTF与OS的单因素分析Tab. 2 Univariate analysis of TTF and OS treated by everolimus (month)

结 果

1 依维莫司的总体疗效(主要疗效指标) 随访截止至2016年3月1日，19例用药至疾病进展，5例出现难以耐受的不良反应停药。中位TTF为4.0个月 (95% CI：2.2 ～ 5.8)(图 1)。24例中 10例存活，中位 OS为 15.8个月 (95% CI：9.0 ～ 22.7)(图2)。最佳疗效无达CR者，5例达PR，10例达SD，9例PD。ORR为20.9%，DCR为62.5%。按照联合用药不同，EVE联合TAM，AIs及FUL方案的中位TTF分别为2.0个月、4.0个月、5.5个月(P=0.731)；中位OS分别为9.6个月、15.8个月、11.4 个月 (P=0.829)。

2 TTF与OS的单因素分析 分别对年龄等13个指标(表2)进行分层，针对TTF与OS二效应指标，应用Log-rank检验进行各指标层间比较-单因素分析，结果主要为：1)ER/PR状态与AI耐药是TTF的影响因素，PR状态和SBR分级是OS的影响因素，口腔炎的发生与TTF、OS均显著相关(表2)。2)ER及PR均阳性患者的中位TTF(mTTF)较ER或PR阳性者明显延长(5.5个月vs 1.8个月，P=0.044)。PR阳性较PR阴性患者的中位OS(mOS)明显延长(17.3个月vs 5.6个月，P=0.007)(图3，图4)。3)SBRⅠ-Ⅱ级组较Ⅲ级组mOS延长(15.8个月vs 2.1个月，P=0.044)(图5)。既往AIs耐药患者mTTF较AIs非耐药患者显著延长(4.3个月vs 1.8个月，P=0.027)(图6)。4)服药8周之内药物相关口腔炎的发生及其严重程度与EVE治疗的TTF和OS均显著相关。0度(即未发生口腔炎)、Ⅰ度与Ⅱ-Ⅲ度口腔炎患者的mTTF分别为1.8个月、2.2个月、8.9个月(P=0.001)；mOS分别为3.0个月、17.3个月、19.0个月(P=0.030)。亚组生存分析显示(图7，图8)，服药8周之内出现任何级别口腔炎的患者OS优于未出现口腔炎的患者(P0-1=0.072，P1-2/3=0.654，P0-2/3=0.011)，而发生Ⅱ度及以上口腔炎患者的TTF显著优于0或Ⅰ度口腔炎者(P0-1=0.248，P1-2/3=0.003，P0-2/3＜ 0.001)。5)其 他 临 床病理特征或治疗变量不是EVE联合内分泌治疗的TTF和OS的影响因素。

图1 24例患者TTF生存曲线Fig. 1 Survival curves for TTF in 24 patients

图2 24例患者OS生存曲线Fig. 2 Survival curves for OS in 24 patients

图3 ER和PR(+)组与ER或PR(+)组TTF生存曲线Fig. 3 TTF survival curves of ER and PR(+)group and ER or PR(+) group

图4 PR(+)组与PR(-)组的OS生存曲线Fig. 4 OS survival curves of PR (+) group and PR (-) group

图5 组织学Ⅰ-Ⅱ级与组织学Ⅲ级的OS生存曲线Fig. 5 OS survival curves for SBRⅠ-Ⅱand SBRⅢ

图6 AIs耐药组与AIs非耐药组TTF生存曲线Fig. 6 TTF survival curves for AIs resistance and AIs non-resistance group

3 依维莫司治疗TTF的影响因素综合分析 建立COX风险回归模型，参考前述表2单因素分析结果，选择可能影响依维莫司治疗TTF的7个因素或关联密切的指标，采用向后Wald法对其进行多因素综合分析，以P＞0.05为标准逐步剔除无关因素。最终，年龄、确诊时TNM分期、ER/PR状态、HER2状态、是否SERMs耐药5个变量被剔除出回归模型，仅AIs耐药和口腔炎两个变量被保留(P＜0.05)。回归数据显示，依维莫司治疗失败风险比(即RR值)分别为0.082(95% CI：0.06 ～ 0.65)和 0.148(95% CI：0.050 ～ 0.435)， 即 ：1)AIs耐 药患者依维莫司治疗失败的风险仅为AIs非耐药者的8.2%；2)发生口腔炎患者的治疗失败风险仅为未发生者的14.8%(表3)。需要说明的是，AIs耐药和发生口腔炎这二变量，客观上不属于影响因素性质，而应是和依维莫司治疗结果有密切关联的指标。此回归结果提示具有AIs耐药和发生口腔炎的人群在生存这个最重要的指标上获益最大。

图7 发生口腔炎组与未发生口腔炎组TTF生存曲线Fig. 7 TTF survival curves for stomatitis and non-stomatitis group

图8 发生口腔炎组与未发生口腔炎组的OS生存曲线Fig. 8 OS survival curves for stomatitis and non-stomatitis group

4 不良反应 本组总体药物相关不良反应的发生率为95.83%。最主要不良反应是口腔炎，发生率高达83.33%，但仅1例Ⅲ度口腔炎，其余为Ⅰ-Ⅱ度。其他不良反应包括皮疹16.67%，乏力37.50%、非感染性肺病(包括间质性肺病、肺部纤维化和机化性肺炎)25.00%、感染(包括鼻咽炎、上呼吸感染和肺炎)33.33%、高糖血症12.50%、白细胞减低8.33%、血小板减低4.17%、恶心呕吐39.17%、腹泻25.00%、咳嗽50.00%。大部分为Ⅰ-Ⅱ度，Ⅲ/Ⅳ度不良事件包括非感染性肺病、口腔炎、感染，发生率分别为16.67%、4.17%、4.17%。5例(20.80%)因不良反应终止治疗。间质性肺病是停止用药的主要原因，另外1例出现感染性肺炎，经治疗无缓解停药。研究中出现1例依维莫司治疗有效，后发生严重肺纤维化而致死。见表4。

表3 依维莫司治疗TTF的COX多因素分析结果Tab. 3 Multivariate COX regression analysis of TTF treated by everolimus

表4 依维莫司的不良反应Tab. 4 Adverse reactions of everolimus (n, %)

讨 论

目前中国关于依维莫司联合内分泌药物治疗乳腺癌的有效性和安全性数据较少。本研究24例患者的总中位TTF达4.0个月，我们观察到根据不同联合用药，EVE联合TAM(4例)、甾体AIs(7例)、非甾体AIs(7例)及FUL(6例)的中位TTF分别为2.0个月、4.0个月、4.0个月和5.5个月。在BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦组亚裔人群中位PFS为8.4个月，在Ⅱ期研究TAMRAD中，依维莫司联合他莫昔芬组TTP为8.6个月。另外依维莫司联合来曲唑治疗激素治疗失败的绝经后ER阳性晚期乳腺癌一个Ⅱ期研究中，中位TTP为4.0个月[1]。Ⅱ期单臂BRE-43研究中，依维莫司联合氟维司群组TTP为7.4个月[18]。而法国的一项关于123例既往内分泌耐药的晚期乳腺癌氟维司群联合内分泌用药的回顾性研究中位TTF为5.7个月[19]。均高于本研究。考虑到入组的病人均为多线治疗，并且入组临床研究的病人比实际病人严格，肿瘤负荷小。另外24例的总人数较少，可能存在偏倚，但与国内回顾性研究相似[7]。进一步分析发现，是否AIs耐药和依维莫司联合内分泌治疗TTF的预后密切关联，AIs耐药组的中位TTF是AIs非耐药组的2倍多(4.3个月vs 1.8个月)。

本研究总体人群中位OS达15.8个月，根据不同联合用药，EVE联合TAM、甾体AIs、非甾体AIs及FUL的中位OS分别为9.6个月、15.8个月、17.3个月和11.4个月。在BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦组人群中位OS为31.0个月[3]。TAMRAD研究中，联合组中位OS未达到，对照组他莫昔芬组中位OS为32.9个月[1,8]。考虑上诉两项研究既往治疗线数较少，中位OS优于本研究容易理解。另外一项法国123例既往内分泌耐药的晚期乳腺癌的回顾性研究中位OS为21个月[19]。BRE-43研究中，依维莫司联合氟维司群组OS为24个月[20]。国内其他研究结果的中位OS为10个月[7]。可能与病人基线情况不同有关，同时研究的样本量较小。

EVE联合2线内分泌治疗的mTTF和mOS分别为5.5个月和19.0个月，联合3线、4线及以上内分泌治疗的mTTF分别4.3个月、3.6个月，mOS分别为14.8个月、4.3个月。可见对既往存在内分泌耐药的晚期乳腺癌，依维莫司联合多线内分泌治疗依然能显著提高其疗效，但三线以上患者预后较差。对既往解救治疗总线数(1-4/5-6/7-11)的亚组分析显示，既往行解救治疗的线数对依维莫司联合内分泌治疗的疗效无显著影响，EVE多线治疗进展期乳腺癌疗效可观。

尽管本研究TTF和OS在部分病人中得到改善，但依维莫司治疗相关的不良反应仍然值得关注和重视，尤其在亚裔人群中。因为在BELORO-2研究的亚组分析中，亚裔病人组的口腔炎、皮疹和非感染性肺炎的发生率明显升高[21]。本研究中观察到EVE的不良反应谱及发生率与国内外文献报道大体相似(表5)[7,14,19,22]。其中口腔炎发生率(83.33%)，与BOLERO-2研究的亚组中亚裔人群80%发生率相近[6]，略高于其他研究[22]。靶向药物治疗相关不良事件通常与其作用机制有关，因此其不良事件的发生与药物疗效之间的相关性也备受关注。口腔不适、轻度口腔炎及口腔溃疡几乎发生于所有口服EVE治疗的患者，是发生率最高且最早出现的不良反应。近期的一项针对EVE相关临床研究中口腔炎的发生率与疗效的相关性Meta分析显示，BOLERO-2研究中EVE引起的口腔炎与PFS相关，发生口腔炎的患者PFS较未发生者延长1.6个月(HR=0.78)，但在BOLERO-3中未观察到(HR=1.01)[23]。本研究显示，发生Ⅱ-Ⅲ度口腔炎患者较未发生口腔炎患者的MTTF延长了6个月，MOS延长16个月，DCR是未发生口腔炎患者2倍以上，无论治疗获益时间还是获益率均随口腔炎的出现与严重程度而逐渐提高。提示口腔炎的发生与EVE疗效之间存在正相关，与文献报道一致[23]。本研究中1例未发生口腔炎患者最佳疗效评价仍达PR。因此，这种相关性的机制、是普遍存在还是具有亚群特异性仍有待阐明。

另外，可致死的非感染性肺病是治疗终止的重要原因。一项临床试验的Meta分析(病人总数2 233例，989例为乳腺癌)表明，接受依维莫司10 mg治疗组病人非感染性肺炎发生率为10.4%[24]。本研究总体发生率为25%，Ⅲ/Ⅳ度发生率为16.7%，发生率略高，可能与本研究非间质性肺病的范畴较为宽泛有关。该不良反应为非可逆性，病因不明，除激素对症处理外尚无有效治愈方法。本研究中高糖血症的发生率12.5%，未见Ⅲ/Ⅳ度不良反应，与BOLERO-2研究中16%总体发生率相似，但Ⅲ度以上发生率仍有6%[6]。本研究感染发生率为33.33%，而BOLERO-2研究中亚裔病人的感染性肺炎发生率为23.5%[1]。本研究中感染包含了鼻咽炎、上呼吸感染和肺炎，固总体发生率略高。其中有1例出现严重咳嗽、发热并发呼吸困难表现的Ⅲ/Ⅳ度感染，经对症治疗未见缓解而停药。总之，不良反应如口腔炎、非感染性肺病可能会影响患者的依从性或导致停药，这可能会影响治疗效果。

综上，针对治疗时间、预后及不良反应的单因素与多因素分析结果显示既往AIs类耐药、服药8周内出现口腔炎的患者获益更显著，但并未找到适合用于预测疗效并筛选用药人群的指标。本研究的主要不足是无法获取24例经依维莫司治疗进展期乳腺癌患者的组织样本以对疗效及不良反应的相关性进行分析。回顾性收集经依维莫司治疗患者的组织蜡块，对依维莫司疗效预测指标进行验证将具有重要意义。同时可根据患者的临床获益划定合适的临界值，并指导依维莫司治疗进展期乳腺癌用药人群的选择。