临床试验类论文科研结果的发表和学术交流计划——基于GPP3的解读与分析

倪 明



临床试验类论文科研结果的发表和学术交流计划——基于GPP3的解读与分析

倪 明

(复旦大学附属肿瘤医院抗癌协会与杂志社办公室，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

第三版公司申办的临床试验发表指南(GPP3)为制药、医疗设备、诊断及生物技术等公司申办或支持的研究项目成果的发表提供了指导。文章对GPP3进行了解读与分析，对于科研结果发表和学术交流计划中涉及的各种问题做一介绍，帮助公司申办的临床试验明确时间进度，提前筹备资源，以确保临床试验有序进行。

临床试验；公司申办；发表计划

自2003年，Wager等[1]发表了针对公司申办的临床试验发表指南(Good Publication Practice for pharmaceutical companies, GPP)后，在国际医学出版专家学会(International Society for Medical Publication Professionals, ISMPP)的支持下，分别于2009年更新了GPP2[2]，2015年更新了GPP3[3]。GPP指南的发布为发表制药、医疗设备、诊断及生物技术公司申办或支持的研究项目成果提供了指导意见，明确作者及作者署名，制定科研结果的发表和学术交流计划，明确时间进度，提前筹备资源，为保障公司申办的临床试验有序进行提供建议。邹强[4-5]就GPP3中对作者及作者署名以及编辑在临床试验类论文审查时需要注意的问题进行了梳理和解读，现就该类研究在结果发表时需要注意的问题介绍如下，希望广大科技期刊编辑在对临床试验类文章进行审稿时，针对以下问题，应重点关注。

1 科研设计及统计分析计划

GPP3建议公司申办的临床试验的设计和结果报告均应遵从完整性(complete)、精确性(accurate)、平衡性(balanced)、透明性(transparent)和及时性(timely)原则，并且遵守当地的法律法规，如国内须遵守国家食品药品监督管理总局发布的《药品临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice, GCP)[6]。在报告和出版过程中应遵从ICMJE推荐规范[7]；为提高研究报告的质量和透明性，如为随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，可参照CONSORT声明[8]；如为诊断准确性试验可参照STARD声明[9]等。更多报告指南可至网站http://www.equator-network.org查阅。

早在1998年，欧盟、美国、日本共同发起的国际协调会议(International Conference on Harmonization, ICH)发布了临床试验统计分析指南ICH E9[10]，为临床试验提供很好的统计分析指导。2005年3月，我国国家食品药品监督管理局在ICH E9基础上，颁布了化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则[11]，并于2016年6月更新为药物临床试验的生物统计学指导原则[12]。上述指南均强调了，在临床试验开始之前，在明确试验计划基础上，加强统计问题的考虑，并认为有必要要求统计专家参与到临床试验的设计、实施及结果分析中[13]。统计分析计划(statistical analysis plan, SAP)一般包括，①主要目标和次要目标；②样本量、随机化和盲法；③研究对象和人群样本的入选：可评价的效果、意向性治疗(intention-to-treat, ITT)[14]、安全性和亚组等；④对于缺失数据的临时统计分析方法；⑤人口统计数据和基线数据；⑥药物或者治疗的顺应性；⑦有效性终点的分析；⑧安全性评价。

2 临床试验注册制度

多个国家及国际性指南(包括《赫尔辛基宣言》)均要求在临床试验招募受试者之前，需要到世界卫生组织临床试验注册平台认可的注册平台进行注册[15]。ICMJE推荐[5]中建议所有的生命科学类期刊均应实施临床试验注册制度，只有在临床试验注册机构完成临床试验注册，才可作为考虑发表的条件。注册临床试验的目的是为了防止选择性发表以及选择性报告研究结果，防止不必要的重复研究，帮助患者和公众了解哪些临床试验在计划中或进行中，或许他们想参加，帮助伦理审查委员会在考虑批准新的研究项目时大致了解与他们正在审查的研究项目相关的类似研究和数据。GPP3认为公司申办的临床试验的主办方更应该重视该注册制度，以便在后续的研究中公开必要的数据，使研究更透明。

目前，世界卫生组织(WHO)临床试验注册平台(International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP)已有多家满足条件的注册平台，可在旗下任何一家平台注册。在国内，中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)为ICTRP认可的注册平台，网址为http://www.chictr.org.cn。

3 药物临床试验及伦理委员会审批

2000年，WHO发布了《生物医学研究伦理委员会审核指南》[16]，促进了医学伦理委员会审查的规范化。2007年，国家卫生和计划生育委员会颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》[17]，各级医疗科研机构纷纷成立了伦理审查委员会，为保护受试者权益和安全以及指导研究方案进行的重要作用。

各国对药物临床试验均有严格的法律法规，我国国家食品药品监督管理局为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》于2003年参照国际公认原则制定并颁布了《药物临床试验质量管理规范》[4]。该法规是对临床试验全过程的标准规范，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录分析总结和报告。

药物临床试验也涉及复杂的伦理问题，按照药物临床试验管理规范相关条例的要求，药物临床试验机构应建立伦理委员会，对所要进行的临床试验进行审批，以确保药物临床试验的科学性和可靠性以及受试者权益不受侵害。

4 临床试验资料的存档和共享

GPP3建议临床试验的申办方有责任对临床试验项目备案，并对临床试验研究结果发表流程中的文档进行存档。包括但不限于：①所有的研究过程中的数据(文本、录音、视频等)；②论文发表流程中与出版社签署的各种协议、往来的电子邮件、专家研讨会或电话会议等会议纪要；③论文撰写过程中对草稿讨论提出的意见、评论等；④对草稿讨论后的修改说明；⑤未满足作者署名条件的其他贡献者名单；⑥最终修改后的录用稿版本及所有作者认可后的作者清样稿；⑦署名作者的利益冲突申明及贡献申明；⑧论文投稿后，同行评议的审稿意见及各版本修改稿。

所有参与临床试验的作者应当了解该流程，并有权查阅相关数据，同时ICMJE也建议申办方应当妥善保管以上资料，并通过合适的方法共享发布[18]。GPP3认为临床试验数据的共享和发布有利于推进科学事业的发展，提升临床研究的效率以及相关流程的透明度和可信度。越来越多的知名期刊为提高临床试验的透明度和可信度，已在作者稿约中要求作者共享相关的数据，如《内科年鉴》稿约[19]中指出，编辑有权利要求作者提供临床试验的原始数据和统计代码；《新英格兰杂志》稿约[20]中则要求作者以提供临床试验的统计分析计划(pdf附件的形式)。

5 研究结果的发表和学术交流

5.1 结果的发表

所有的临床试验，无论其研究结果为阴性或阳性，均应尽量发表[21]。首选发表于同行评议的期刊。GPP3建议，如果研究结果的科研或临床价值有限，或遭到多家期刊拒稿，可选择将结果公布在公共网站或临床试验注册中心，以供同行交流。Ⅲ期临床试验或者在临床试验中发现的重要临床意义都应当发表(也包括一些已经退市的药物研究)[22]。作者、公司申办方或者研究机构均不得在期刊论文发表前提前发布新闻稿。GPP3建议对于已获准上市的产品，文章在研究完成后的12个月内投稿，文章发表前可以先进行会议报告。对于未上市的在研产品，文章应在产品获准上市后的12个月内或在产品研发终止后的18个月内投稿。

5.2 学术会议的交流

在临床试验数据正式发表之前，应重视在重要的学术会议上进行学术交流。明确相关会议的投稿截止时间(投稿时应注明临床试验注册号)，并遵循会议指南，及时将研究数据整理，撰写摘要并投稿，充分准备学术演讲，并准备学术交流中其他学者提问的应对。如果部分研究结果已于之前的其他会议中陈述过，在投稿前应说明。

在向学术会议投稿时一般都采用摘要的形式投稿，Hopewell等[23]认为，在许多会议投稿论文的摘要质量有待提高。因此，目前CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)发布了针对期刊和学术会议论文摘要的扩展声明[24]，对于随机对照临床试验建议严格按该指南撰写结构式摘要，而其他类型的临床试验的摘要也可参考。

5.3 药物不良事件和危害性(harm)的报道

在GPP3中尚未提到使用药物后的不良事件的问题，但是笔者认为临床药物的使用会潜在地增加一些已知和未知的不良事件，特别是对新药来说，在进行临床试验时，这一问题不可避免。目前临床试验中已有的一些对于疾病转归的评估方法通常不是以患者为中心的，并不是最好方法，特别是关于药物危害性和不良反应方面的报道，往往被研究者忽视[25]。Seruga等[26]认为在临床试验报告中危害性问题漏报主要有3个原因：①危害性的评估由临床医师完成，可能不能代表患者的体验；②在临床试验中检测到的危害性，可能受到公司申办方或者研究者的主观因素，不愿去报道；③短期的观察随访可能未发现药物长期的和潜在严重毒性。因此，在进行临床试验结果的发表时，有必要在描述药物的有效性时，其带来的潜在危害性不可忽略[27]。

5.4 内容重复的发表

内容重复的发表包括一稿多投、重复发表和预先发表、可接受的再次发表、基于相同数据库的稿件等问题，在ICMJE推荐规范中，对于内容重复发表的问题已有明确的描述[5,28]。GPP3认为，对于大型临床试验来说，在试验设计之初即已计划针对不同研究问题发表多篇论文，但可能会涉及相同的原始资料，这一问题属于基于相同数据库的稿件，或者是在原有数据资料的基础上的后续研究，是允许发表的。

5.5 学术不端

在科研论文中的捏造数据、篡改数据和剽窃等行为归为学术不端[25]。目前，对于这一违反学术伦理道德的问题，各国均采取了零容忍的态度。因此，在公司申办的临床试验研究结果发表时的每一位作者均需要注意这一问题。

6 利益冲突的披露

由于多数的临床试验以公司申办或者受公司商业资助的，因此潜在的利益冲突不可避免。美国医学编辑协会(WAME)建议每位作者，不管是向期刊还是会议投稿，均应在投稿时附有利益冲突申明[29]。作者应当在论文中披露所有可能被理解为对其研究存在偏见或可对其专业性判断造成影响的财务及非财务关系。GPP3列举了如所有制药、生物制剂、医疗设备及诊断厂商的名称和与其之间的关系，其中署名作者(或其亲属)与公司存在雇佣关系、合同关系、供应商关系，或曾在商业或科研工作中进行过合作；署名作者或其亲属的持股情况、已公开的专利或申请中的专利等。ICMJE建议，对于利益冲突披露的时间节点为论文发表前36个月内[30]。

7 结束语

在国内，公司申办的临床试验正在各大科研院所大量开展，新的《药物临床试验质量管理规范》修订稿也在起草中[31]，但国内尚无针对临床试验结果发表的指南可以参考。尽管临床试验的申办方在法律层面上承担着临床试验的发起、组织和监查工作[32]，但是有学者对上海市107家申办公司调查发现，申办方自身开展临床药物试验的能力较弱[33]。GPP3认为临床试验结果发表时，论文的署名作者有保证临床试验的结果透明性的责任。因此，作为我们编辑有必要熟悉整个临床试验的开展，以保证临床试验的设计和结果报告应遵从完整性、精确性、平衡性、透明性和及时性的原则，提高临床试验类文章的学术把关，提升期刊学术质量。

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