血清糖化白蛋白与内源性分泌型糖基化终产物受体比值对冠心病合并糖尿病患者冠状动脉支架内再狭窄评估

邬美翠 陆林 林祖近 蔡海鹏 陈磊

[摘要]目的探索血清糖化白蛋白（GA）与内源性分泌型糖基化终产物受体（esRAGE）比值对糖尿病冠状动脉支架内再狭窄风险临床评估的价值。方法选择住院行冠状动脉支架植入术的冠心病合并糖尿病患者共60例（其中男41例、女19例），根据支架术后随访复查冠状动脉造影结果有无支架内再狭窄分成两组：冠心病合并2型糖尿病支架内再狭窄组（再狭窄组，n=25）、冠心病合并2型糖尿病无支架内再狭窄组（无再狭窄组，n=35），分别检测血清esRAGE与GA水平，计算GA/esRAGE比值。结果esRAGE水平再狭窄组明显低于无再狭窄组（0.19±0.07 vs. 0.26±0.08，P<0.01），差异有统计学意义。GA/esRAGE比值在再狭窄组明显高于无再狭窄组（1.26±0.58 vs. 0.90±0.32，P<0.01），差异有统计学意义。而GA水平在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论GA与esRAGE比值对预测冠心病合并糖尿病患者支架术后再狭窄有重要临床意义。

[关键词]内源性分泌型糖化终末产物受体;糖化白蛋白;糖尿病;冠心病;支架内再狭窄

中图分类号：R587.1;R541.4文献标识码：A文章编号：1009-816X（2018）06-0465-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.007

随着药物支架的出现，支架内再狭窄发生率明显降低，但较单纯冠心病患者，合并糖尿病的冠心病患者冠状动脉支架再狭窄仍是介入医生临床面对的棘手问题。合并糖尿病的冠心病患者有更高的临床心血管死亡和冠状动脉支架内再狭窄率风险。研究表明糖尿病患者糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）与其受体（晚期糖基化终末产物受体receptor of advanced glycation end products，RAGE）结合可以介导一系列病理作用，促进糖尿病血管并发症的发生发展，是糖尿病血管病变的致病因素。RAGE是一种存在于平滑肌细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞等表面的免疫球蛋白超家族的多配体受体，研究证实有三种剪接变体，其中一种由于缺少跨膜结构区而分泌到细胞外，可在循环中检测到，即内源性分泌型糖基化终产物受体（endogenous secretory receptor of advanced glycation end products，esRAGE）[1]。esRAGE广泛分布于血管内皮细胞、胰腺β细胞，单核巨噬细胞、动脉壁等，esRAGE具有抑制RAGE作用，能与AGE结合并中和AGE介导的病理作用，是血管结构和功能的保护性因素[2，3]，两者的失衡可能是糖尿病并发症进展的关键因素，Prasad[1]曾提出应用AGEs/esRAGE值可能是临床糖尿病并发症预测的有用指标。目前AGE测定复杂，不便于临床检测，临床易于检测的糖化白蛋白（glycated albumin，GA）是一种早期糖化产物，在一定程度上能反映糖尿病患者AGE的水平。本研究旨在探索GA、esRAGE比值在冠心病合并糖尿病患者冠状动脉支架术后发生支架内再狭窄的评估价值。

1资料与方法

1.1一般资料：选择2011年9月至2014年9月于我院心内科住院经冠状动脉造影明确符合冠状动脉介入适应证，并行冠状动脉支架植入术的冠心病患者，根据病史及糖耐量试验等检查明确诊断合并有糖尿病者，排除1型糖尿病，支架术后9～12个月接受随访复查冠状动脉造影共60例患者（其中男41例，女19例），根据造影结果有无支架内再狭窄将上述患者分成以下两組：冠心病合并2型糖尿病支架内再狭窄组（再狭窄组）25例，男16例，女9例，年龄44～82岁;冠心病合并2型糖尿病无支架内再狭窄组（无再狭窄组）35例，男25例、女10例，年龄50～83岁;根据WHO诊断标准：2型糖尿病为空腹血糖水平>7.0mmol/L或餐后两小时血糖水平>11.1mmol/L，或既往诊断糖尿病目前正服用降糖药物或接受胰岛素治疗。

1.2方法：冠状动脉支架植入术后9～12个月随访复查冠状动脉造影，并于造影前留取患者静脉血5mL，予3000转/分离心10分钟后，抽取血清储存于-80°冰箱备存。esRAGE测定采用高敏酶联免疫测定（ELISA）法测定，采用人esRAGE ELISA试剂盒（Phoenix Biotech Co LTD，USA）。糖化白蛋白测定使用Lucica糖基化白蛋白检测试剂盒（Asahi Kasei Pharma，Japan）。冠心病支架内再狭窄定义为支架植入术后，随访期间复查冠状动脉造影提示支架内或支架两端5mm范围内管腔直径狭窄≥50%。

1.3统计学处理：采用SPSS19.0版统计软件，计量资料结果以（x-±s）表示，两组之间采用t检验。计数资料组间比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般临床特征及生化指标比较：两组合并高血压、高脂血症、性别等危险因素比较差异无统计学意义（P>0.05）。空腹血糖水平再狭窄组高于无再狭窄组，有统计学意义（P<0.05），再狭窄组吸烟比例高于无再狭窄组，但差异无统计学意义（P>0.05）。其余生化指标两组间无明显差异。两组冠状动脉的病变支数比较也差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

3讨论

已知冠心病合并糖尿病患者支架术后有更高的再狭窄率，但对于糖尿病促进支架再狭窄的机制目前尚不清楚，众多研究表明长期高糖环境形成的各种糖化产物在糖尿病各种并发症形成过程中扮演重要角色。糖尿病动物模型研究提示AGE及其受体介导支架术后血管重塑并促进血管内皮细胞的增殖，促进支架再狭窄发生[4]。支架术后血管内皮损伤后，AGE与单核细胞表面的RAGE相互作用，可促进炎症细胞向损伤病变的迁移，促进生长因子和细胞因子的释放，引起血管平滑肌细胞趋化迁移并增殖，并触发活性氧产生并上调多功能转录因子NF-kB，最后通过上调β转化生长因子增加细胞外基质的产生[4，5]，从而促进糖尿病患者支架术后新生内膜动脉硬化的发生发展，且目前普遍认为新生内膜增殖是支架再狭窄的主要机制。研究发现在稳定型心绞痛患者支架术前AGE水平可预测支架再狭窄[6]，AGE升高与支架术后支架内径丢失及支架再狭窄有关[7]。研究表明GA在一定程度上与AGE一样能介导炎症、改变细胞内信号传导，促进氧化应激，使内皮功能损伤、刺激平滑肌细胞增殖迁移、诱发和促进动脉硬化的发生发展，在糖尿病血管并发症及支架再狭窄的发生发展过程中起着重要作用[8，9]。esRAGE是RAGE分泌到细胞外变体之一，广泛分布于内皮细胞、单核-巨噬细胞和血管壁等，能与AGE结合抑制其产生的病理作用[3]。研究发现esRAGE水平降低与糖尿病冠状动脉硬化发生及斑块进展、颈动脉中层厚度及糖尿病肾病等发生发展有关[10，11];esRAGE可抑制糖尿病患者因氧化应激诱导的斑块形成[12]，提高esRAGE水平及针对AGE、RAGE的治疗有利于防治动脉硬化的发生发展[13]。之前研究发现糖尿病冠状动脉多支严重病变及糖尿病支架再狭窄患者GA明显升高而esRAGE降低，考虑GA升高与esRAGE降低与糖尿病患者发生血管严重并发症及支架术后再狭窄有关[14，15]。

本研究發现糖尿病合并冠心病再狭窄组空腹血糖偏高，而糖化血红蛋白和GA在两组间均无显著差异，与既往研究结果不同。而在冠心病合并糖尿病再狭窄组患者esRAGE水平明显低于无再狭窄组，同时在再狭窄组GA/esRAGE比值显著增高，两者差异有统计学意义，提示GA与esRAGE两者失衡可能是促进糖尿病严重并发症发生发展的主要危险因素。糖尿病患者由于长期高糖环境及各种糖化产物及其受体所致病理作用下，而机体本身用于抵御致病因素的保护机制的削弱才是促进糖尿病冠脉支架再狭窄发生发展的关键因素，如何保持两者的平衡可能是防治糖尿病冠心病支架再狭窄的基础。因此联合测定冠心病合并糖尿病患者血清GA和esRAGE水平，计算应用GA/esRAGE比值可评估临床合并糖尿病冠心病患者支架术后发生支架再狭窄的相对风险。

本研究两组患者支架术后均接受阿司匹林、波立维双重抗血小板、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀强化降脂，同时予以降糖及冠心病二级预防用药等治疗，可以解释两组患者血脂水平基本无差异。本研究两组间糖化血红蛋白及糖化白蛋白无差异，空腹血糖有差异，糖化血红蛋白和糖化白蛋白在一定程度上反应患者一段时间内的血糖控制情况，入院后空腹血糖反应该时间点的血糖水平，相对影响因素较多，故不敢贸然下结论空腹血糖与支架再狭窄有关，不过空腹血糖水平是否在糖尿病患者冠状动脉支架术后再狭窄中发挥作用尚有待进一步实验论证。

参考文献

[1]Prasad K1. Low levels of serum soluble receptors for advanced glycation end products， biomarkers for disease state： myth or reality[J]. Int J Angiol，2014，23（1）：11-16.

[2]Mahajan N， Dhawan V. Receptor for advanced glycation end products （RAGE） in vascular and inflammatory diseases[J]. Int J Cardio，2013，5273（13）：922-924.

[3]Koyama H， Yamamoto H， Nishizawa Y. Endogenous Secretory RAGE as a Novel Biomarker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Diseases[J]. Biomark Insights，2007，17（2）：331-339.

[4]Wang H， Weihrauch D， Kersten JR， et al. Alagebrium inhibits neointimal hyperplasia and restores distributions of wall shear stress by reducing downstream vascular resistance in obese and diabetic rats[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309（7）：H1130-1140.

[5]Choi EY1， Kwon HM， Ahn CW， et al. Serum levels of advanced glycation end products are associated with in-stent restenosis in diabetic patients[J]. Yonsei Med J，2005，46（1）：78-85.

[6]Spadaccio C1， Patti G， De Marco F， et al. Usefulness of preprocedural levels of advanced glycation end products to predict restenosis in patients with controlled diabetes mellitus undergoing drug-eluting stent implantation for stable angina pectoris （from the Prospective ARMYDA-AGEs Study）[J]. Am J Cardiol，2013，112（1）：21-26.

[7]Park HJ， Seo SM， Shin WS， et al. Soluble receptor for advanced glycation end products is associated with in-stent restenosis in patients with type 2 diabetes with drug-eluting coronary stents[J]. Coron Artery Dis，2011，22（1）：12-17.

[8]Raghav A， Ahmad J. Glycated serum albumin： a potential disease marker and an intermediate index of diabetes control[J]. Diabetes Metab Syndr，2014，8（4）：245-251.

[9]Nirala BK， Perumal V， Gohil NK. Glycated serum albumin stimulates expression of endothelial cell specific molecule-1 in human umbilical vein endothelial cells： Implication in diabetes mediated endothelial dysfunction[J]. Diab Vasc Dis Res，2015，12（4）：290-297.

[10]Di Pino A1， Urbano F1， Zagami RM1， et al. Low Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End-Products Levels Are Associated With Inflammation and Carotid Atherosclerosis in Prediabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（4）：1701-1709.

[11]Vazzana N， Guagnano MT， Cuccurullo C， et al. Endogenous secretory RAGE in obese women： association with platelet activation and oxidative stress[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97（9）：E1726-1730.

[12]Piarulli F1， Lapolla A， Ragazzi E， et al. Role of endogenous secretory RAGE （esRAGE） in defending against plaque formation induced by oxidative stress in type 2 diabetic patients[J]. Atherosclerosis，2013，226（1）：252-257.

[13]Prasad K1， Tiwari S. Therapeutic Interventions for Advanced Glycation-End Products and its Receptor-Mediated Cardiovascular Disease[J]. Curr Pharm Des，2017，23（6）：937-943.

[14]Lu L1， Pu LJ， Zhang Q， et al. Increased glycated albumin and decreased esRAGE levels are related to angiographic severity and extent of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes[J]. Atherosclerosis，2009，206（2）：540-545.

[15]Shen Y， Pu LJ， Lu L， et al. Serum advanced glycation end-products and receptors as prognostic biomarkers in diabetics undergoing coronary artery stent implantation[J]. Can J Cardiol，2012，28（6）：737-743.

（收稿日期：2018-7-27）