急性淋巴细胞白血病患者应用基于培门冬酶的化疗方案的临床研究

430064武汉科技大学附属天佑医院肿瘤科，湖北

含门冬酰胺酶(L-Asp)的化疗方案对急性淋巴细胞白血病(ALL)患者具有较高的完全缓解率(CR)，是中国专家共识推荐使用的一线化疗方案[1]。然而临床上含LAsp的化疗方案产生不良反应多，过敏反应较重，临床运用受限明显。培门冬酶是中国独立研发的一种新型门冬酰胺酶制剂，半衰期长，免疫原性低，过敏反应较少。本研究对急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤的患者应用基于培门冬酶化疗方案进行治疗并进行临床分析，客观评估其疗效及不良反应。

资料与方法

纳入标准：①年龄7～70周岁；②经临床、免疫学、骨髓形态学、组织病理、分子生物学、细胞遗传学等确诊；③根据《血液病诊断及疗效标准》[2]和《WHO淋巴系统肿瘤病理诊断标准2008版》[3]进行诊断、分型。

排除标准：①伴有严重的心、肺、脑等其他重要脏器异常或严重的感染、其他肿瘤等；②伴有精神分裂、人格异常等严重精神疾病。

2016年11月-2018年5月收治Ph染色体阴性ALL患者60例，根据患者选择的治疗方案分为两组，观察组23例，采用含有培门冬酶的化疗方案。两组治疗前年龄、性别，亚组比例、危险度分层等临床特征比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

方法：培门冬酶注射液(江苏恒瑞，5 mL∶3 750 IU)。 一 次 使 用 2 500 IU/m2，每次用量不能超过3 750 IU，每个部位用量不超过2 mL。观察组ALL患者采用(C)VDLD诱导方案。强化巩固治疗方案是在原诱导方案基础上，采用CAM方案、MPA方案、MA方案治疗。维持治疗采用口服MTX+6MP或间歇化疗。对照组同观察组治疗方案大致相同，仅将培门冬酶改为门冬酰胺酶6 000～10 000 U/m2，隔天1次，共6～10次。

观测指标：治疗1～2个疗程后，评估两组治疗效果。ALL临床疗效参考中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会2016版的标准，将治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)[2]。不良反应的评估参考NCICTC-AE 4.0版标准[2]。统计患者住院平均天数。

统计学方法：采用SPSS 19.0软件分析数据，基本资料及临床特征分析采用χ2检验，不符合正态分布的资料采用秩和检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线图，计算生存率，等级资料采用秩和检验，检验水准为0.05。

结 果

观察组近期临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(78.26%vs.62.17%，P＜0.05)。

治疗结束后，所有患者均得到了随访，其中随访时间3～19个月，中位随访时间9.49个月(89～544 d)。因为随访时间短，仅对6个月和12个月的生存情况进行比较。观察组和对照组6个月的总生存率分别为89.8%、93.9%，12个月的总生存率分别为64.9%和68.7%。两组6个月和12个月总生存率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

观察组过敏反应、血糖升高发生率明显优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组其余不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

观察组住院平均天数(11.16±2.65)d，对照组住院平均天数(14.83±3.07)d。观察组住院平均天数明显少于对照组，差异有统计学意义(t=3.17，P=0.023＜0.05)。

讨 论

过去临床运用的门冬酰胺酶是从大肠杆菌、欧文菌中提取的纯天然成分，虽然能够有效抑制肿瘤细胞生长，但是也产生严重的不良反应，最常见的为过敏反应。有文献报道过敏反应发生率可高达30%。此外L-Asp还可引起消化道反应、中枢神经系统损害及肝肾功能受损等不良反应。研究表明L-Asp在体内半衰期较短，临床使用常需多次给药，造成L-Asp的不良反应发生率进一步增加[3]。与LAsp不同，培门冬酶由埃希大肠杆菌门冬酰胺酶经加工后而成，最新研究表明，培门冬酶治疗具有免疫原性低、不良反应少、半衰期长、无速发性变态反应、用药方便、疗效稳定等优点[4]。基于以上特点，现多数专家一致认同将含培门冬酶治疗替代L-Asp，以充分发挥其在治疗ALL方面的优势[5]。然而目前由于该药物欠缺充足的循证医学证据，且国内上市年限较短等，临床运用仍未广泛推广。

表1 两组不良反应发生率对比

本研究结果说明培门冬酶不影响远期生存情况。本研究提示不良反应与门冬酰胺酶有关，包括过敏反应、凝血功能不全、肝功能异常、淀粉酶升高、血糖升高等[6]。本研究不良反应发生率表明，培门冬酶可降低不良反应发生率。完成治疗剂量情况表明，观察组全部完成规定培门冬酶治疗剂量，对照组部分患者因药物不良反应不能耐受而终止治疗。观察组完成治疗剂量可保证患者临床疗效的提高，同时可改善生存情况。另外，观察组半衰期长，给药次数少，住院平均天数相对减少，使患者更易接受。