舒尼替尼治疗胃肠间质瘤致低血糖昏迷1例

夏君燕 伍学强

胃肠间质瘤（GIST）是常见的间叶源性肿瘤，对放化疗都不敏感，转移性GIST 的中位肿瘤进展时间为3～4 个月，中位生存期只有15 个月左右。目前有效的治疗是局部手术切除，术后接受伊马替尼（格列卫）靶向治疗。对于复发或不可切除的肿瘤也可直接用伊马替尼。伊马替尼可使中位生存期延长至58 个月，是GIST 的一线治疗药物。但是近年发现，近11%的患者对伊马替尼原发性耐药，7%的患者不能耐受伊马替尼治疗，且对治疗有效的患者在治疗20～24 个月肿瘤会出现进展。舒尼替尼(索坦， Sutent)是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，于2006年通过FDA 批准用于治疗转移性肾细胞癌和不能耐受或伊马替尼治疗失败的转移性胃肠道间质瘤。2008年在我国上市，取得了较好的疗效。舒尼替尼的作用靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3，血小板生长因子受体（PDGFR）α、β，KIT，FLT3 和RET。Ⅲ期临床试验证实，舒尼替尼能够延长对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道间质肿瘤患者的肿瘤进展时间（为6.3 个月，安慰剂组1.5 个月），并显著降低了50%的死亡风险[1]。舒尼替尼不仅用于治疗转移性肾癌和GIST，现在还用于治疗其他实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等，均有很好的疗效。尽管舒尼替尼治疗肿瘤疗效显著，但会有一些副作用，包括皮肤反应(HFSR)和皮疹、腹泻、恶心、呕吐、腹胀、疼痛等，这些副作用通常较轻,无需特殊处理。我科收治1例舒尼替尼治疗胃肠间质瘤导致致命性低血糖昏迷，明确与舒尼替尼的使用有关，患者由于抢救及时痊愈出院。迄今国内外文献均未见到类似报道。

1 临床资料

患者，79 岁，因“间断嗜睡2 日余”于2016年10月20 日入住我院肿瘤科治疗，入院前2 日无显著诱因出现睡眠增多，逐渐昏迷，呼之不应，定向力丧失，不能言语，大、小便失禁,无纳差、乏力、腹泻等症状。患者一个月内发生2 次同样症状，第一次未处理自行好转。入院后体温36.5℃、脉搏70 次/min，呼吸20 次/min，血压169/80mmHg，瞳孔等大等圆、对光反射灵敏；双肺呼吸音粗、心律齐；腹部软，可触及包块，肠鸣音正常，双下肢不肿。急查血糖3.0mmol/L，血红蛋白108g/L， D-D 7174.8μg/L，心梗三项（肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白）未见异常。心电图示窦性心率，ST 段压低，T 波改变。1 个月前也因嗜睡就治于我院干部病房，测血糖2.9mmol/L，症状与此次完全相似，查头颅CT 未见异常，双肺CT示双肺感染、右侧胸腔积液；腹部CT 示胆囊结石伴胆囊炎、腹水；血管超声示右侧锁骨下动脉起始段硬化斑，右小腿肌群间陈旧性静脉血栓形成。经过补充葡萄糖后于第3 天清醒，不能回忆当时发病情形。此次入院时查肿瘤标记物、免疫贫血、输血前八项均未见异常，生化全套：白蛋白39.5g/L，谷丙转氨酶52U/L，血红蛋白111g/L；头颅CT 未见异常；上腹部CT 示胆囊结石、胆囊炎、腹水、左肾结石；下腹部盆腔CT 示下腹内团块灶（胃肠间质瘤）、转移瘤，但未发现胰岛有肿瘤。腹腔淋巴结超声示腹腔多发实性肿物，最大10.1cm×7.5cm；心脏彩超示肺动脉高压、左室射血分数为73%。既往无糖尿病病史、无糖尿病家族史。高血压病史20 余年，近几年血压已正常，降压药物已停用。追溯患者病史和用药史，6年前患小肠间质瘤行手术切除，术后曾口服靶向药物伊马替尼两年余，由于疗效不佳一度停药，后因病情进展近两年服用舒尼替尼以控制病情，抑制肿瘤生长。患者一直规律口服该药（50mg/次，1 次/d，服用4 周停2 周，之后继续），期间未服用其他药物。患者低血糖、昏迷合并大小便失禁，考虑与舒尼替尼用药有关。患者不能进食，已经停药，遂静脉注射葡萄糖，以10ml/min 的速度静注50%葡萄糖50ml。继而补充葡萄糖和胰岛素调节治疗。监测血糖见表1。经补充葡萄糖、静脉营养和补钾，血糖逐渐恢复，60h后患者意识清醒，3d 后停用葡萄糖，正常饮食10d后出院，出院后2 个月多次复查（在此期间停用舒尼替尼），患者未再出现低血糖。

表1 患者低血糖昏迷期间各时间点血糖监测结果（mmol/L）

2 讨论

低血糖昏迷是患者（尤其是老年患者）致死的重要原因之一。引起低血糖昏迷原因主要包括：①糖尿病患者（尤其是老年患者）未规律使用降糖药物和胰岛素；②未进食却继续服药或注射胰岛素。本例患者虽是老年人，但既往无糖尿病史及家族史。该患者多次行腹部CT 均未发现胰岛素瘤且经过补充葡萄糖后血糖逐渐恢复正常，经一段时间观察无低血糖发生。肝功能衰竭或肝脏恶性肿瘤可导致肝源性低血糖，本例患者无肝功能衰竭及肝癌。患者6年前行小肠间质瘤手术，考虑胃肠术后严重吸收障碍，然而该患者术后营养状态良好。改用舒尼替尼治疗胃肠间质瘤近两年，药量积蓄有可能致低血糖（但具体机制尚不清楚），该患者1 个月内相继两次发生低血糖昏迷，停用舒尼替尼后血糖均逐渐恢复正常，要考虑药源性低血糖症。舒尼替尼是治疗胃肠间质瘤的有效药物，临床应用愈来愈广泛，应引起临床医师的高度重视。