免疫球蛋白G在原发性IgA肾病中的研究进展

王 希综述，钟 玲审校（重庆医科大学附属第二医院肾病内科，重庆400016）

免疫球蛋白A（IgA）肾病是最常见的原发性肾小球疾病，在我国原发性肾小球疾病中的发病率约为40%[1]。虽然大部分IgA肾病患者呈现出相对慢性且良性的病程，但相当高比例的患者会在确诊后20～30年内进展为终末期肾脏病[2]。

IgA肾病的确诊依赖肾活检，系膜细胞和系膜基质增生是其主要的病理改变，肾小球系膜区IgA或以IgA为主的免疫球蛋白伴或不伴补体C3沉积是其免疫病理特点。虽然IgA肾病患者肾小球内可伴有包括免疫球蛋白G（IgG）在内的其他免疫球蛋白沉积，但这些免疫球蛋白的共沉积并不会影响IgA肾病的诊断，同时，具有临床结局独立预测作用的牛津分型也缺乏对IgA肾病免疫病理方面的研究。近年来，对IgA肾病与IgG共沉积关系的研究逐渐增多。循环中的IgG在IgA肾病的发病过程中有着重要地位，现将其研究进展综述如下。

1 IgG

IgG是机体浆细胞受抗原刺激后合成、分泌的一类具有免疫功能的球蛋白，约占血清免疫球蛋白总量的75%，其中40%～50%分布于血清中，其余分布在组织中。IgG是人血清中最主要的抗体成分，存在4种亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，主要在机体免疫中起保护作用，也参与自身免疫性疾病的发生及发展。

2 IgA肾病肾小球中沉积的IgG

2.1 IgG的沉积率 在肾组织中，IgG可单独或与其他免疫球蛋白或补体共同沉积于肾小球系膜区或系膜及毛细血管袢周，从而导致肾小球疾病的发生。1968年，BERGER等[3]首次报道了IgA肾病是一种以肾小球系膜区IgA和IgG沉积为特征的肾小球肾炎。关于IgG的沉积率，OKADA等[4]对日本人群的研究结果显示，IgG沉积率约为50%。JENNETTE等[5]对来自13个不同的系列、多达2 000例患者的综合研究同样得出相似的结论。尽管如此，仍有部分研究表明，IgG沉积率存在较大差异。NOVAK等[6]研究表明，肾活检时机可能对系膜区IgG沉积的观察产生影响，即IgA肾病发病后较长一段时间再行肾活检时观察到的IgG沉积率更高，同时，IgG沉积可能受治疗的影响，激素或免疫抑制剂治疗也可能造成IgG沉积率的差异，但其机制仍不清楚。

2.2 IgG沉积与IgA肾病临床表现的关系 IgA肾病作为一种慢性肾脏病，其临床表现多样，轻至单纯的无症状镜下血尿，伴或不伴不同程度蛋白尿，重至急进性肾炎、恶性高血压等。在这些临床表现中，高水平蛋白尿、难以控制的高血压及肾功能异常已被确定为IgA肾病不良预后的独立危险因素[7]。而IgG的共沉积与IgA肾病的上述临床表现具有相关性。

早在1998年，NIEUWHOF等[8]就报道了肾小球系膜区IgG沉积是IgA肾病患者发生高血压和肾病进展的危险因素。WADA等[9]对57例IgA肾病患者临床表现的研究及随访发现，IgG共沉积组患者表现出更高水平的蛋白尿、更低的完全缓解率、更长的完全缓解时间。国内徐小蒙等[10]进行的回顾性研究发现，IgG共沉积组患者血肌酐浓度、24 h尿蛋白量、血尿酸水平及三酰甘油水平均明显高于单纯IgA沉积组，肾小球滤过率低于单纯IgA沉积组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。一项纳入621例IgA肾病患者的研究结果显示，IgA肾病患者肾活检时的尿蛋白-肌酐比、肾小球滤过率与IgG沉积的强度密切相关，高强度IgG沉积与肾功能下降的速率明显相关（P=0.001）[11]。一项动物实验还证实，系膜区IgA与IgG的共沉积可加重肾小球炎症及蛋白尿[12]。因此，IgG共沉积可能与IgA肾病更严重的临床表现和更差的预后有关。

但BELLUR等[13]对牛津分型原始研究队列组的进一步分析显示，系膜区IgG共沉积与肾活检时的平均动脉压、尿蛋白量及肾小球滤过率无明显关系。而且其他相关研究也得出同样的结果[14-16]。尽管这样，BELLUR等[13]发现，与不伴IgG沉积相比，伴IgG沉积的IgA肾病患者存在肾预后不良的倾向，但差异无统计学意义（P＞0.05）；同时，该研究也发现，伴IgG沉积患者使用免疫抑制剂治疗的趋势更显著，这一情况可能对研究IgG沉积对IgA肾病临床及预后的影响造成潜在偏倚。因此，系膜区IgG沉积与IgA肾病的临床表现及预后的关系目前尚不明确，需要更多的前瞻性研究去验证。

2.3 IgG沉积与IgA肾病病理改变的关系 IgA肾病的病理改变呈现出高度的异质性，轻至单纯的系膜细胞增生，重至慢性硬化性病变，甚至严重坏死伴新月体形成。已有研究证实，除毛细血管内皮细胞增生（E1）外，系膜细胞增生（M1）、节段性硬化或粘连（S1）、肾小管萎缩/肾间质纤维化（T）及新纳入的细胞/纤维细胞新月体（C）均是IgA肾病进展的独立危险因素[17-19]。据此，牛津分型已经得到广泛认可，但该分型并未涉及IgA肾病的免疫病理。同时，有研究表明，E1对免疫抑制剂治疗存在良好反应，因而既往研究中免疫抑制剂的使用可能影响了对E1预后意义的判断[20-21]。对牛津分型原始研究队列组的后续免疫病理学研究结果显示，伴IgG沉积的IgA肾病患者出现E1的比例和肾小球系膜细胞评分均显著高于不伴IgG沉积者，差异均有统计学意义（P=0.009、0.030）[13]。ALVARADO 等[22]研究也发现，伴IgG沉积IgA患者有表现出E1的趋势。以上研究提示，IgG共沉积可能与活检时组织学更明显的活动性病变相关。但在徐小蒙等[10]对国内138例IgA肾病患者的研究中未发现IgG共沉积与E1有明显关系，却发现IgG共沉积患者的肾小管萎缩和（或）间质纤维化比例较高。还有研究表明，IgG共沉积可能与肾小球丛粘连相关[16]。此外，有研究表明，IgG共沉积与各病理指标间无明显相关性[14-15]。

大量肾活检表明，IgA肾病的IgA可单独沉积于系膜区或同时沉积于系膜区与肾小球毛细血管壁。既往有研究表明，与单纯系膜区IgA沉积相比，合并毛细血管壁IgA沉积与多量蛋白尿和严重组织学病变相关。WADA等[9]研究发现，单纯IgA沉积组IgA沉积位置与IgA-IgG共沉积组比较，差异有统计学意义（P=0.014），即IgA-IgG共沉积组更常见毛细血管壁IgA沉积。这一趋势在BELLUR等[13]的研究中也得到证实。这间接提示了IgA、IgG共沉积与IgA肾病临床表现及病理改变之间存在联系。

3 IgA肾病中循环IgG存在形式

3.1 IgA肾病的发病机制 IgA肾病确切的发病机制至今仍不明确。20余年来最被广泛接受的是IgA肾病多重打击致病学说。在多重打击中，遗传因素是导致IgA肾病发生及发展的基础，而免疫异常则在其中起到“促进作用”。该学说认为，循环中出现高水平糖基化异常IgA1（Gd-IgA1）是导致IgA肾病发生的第1步，这些Gd-IgA1有自聚集倾向，能诱导机体淋巴细胞产生抗糖基化特异性抗体（主要为IgG和IgA），该抗体能识别Gd-IgA1铰链区的N-乙酰基半乳糖残基，与之结合形成IgA1-IgG或IgA1-IgA循环免疫复合物并可沉积在肾小球系膜区，引起一系列炎性反应和肾小球损伤[2]。Gd-IgA1是IgA肾病发生的关键起始点。在健康者血清中含有与IgA肾病患者相同的Gd-IgA1，但多数IgA肾病患者血清中Gd-IgA1水平更高。一些尸检和移植物活检发现，部分人群的肾小球中即使出现IgA的沉积也不会出现明显的临床症状，进一步表明单纯Gd-IgA1并不足以导致IgA肾病的发病与进展，而包括IgG在内的抗糖基化特异性抗体的产生及循环免疫复合物的形成是肾小球损伤进展的必要条件。

3.2 抗Gd-IgA1特异性IgG抗体 抗Gd-IgA1特异性IgG抗体是IgA肾病患者血清中的重要抗体。有研究表明，与健康个体IgG的Y1CA3氨基酸序列相比，抗Gd-IgA1特异性IgG抗体的重链可变区存在一个特殊的Y1CS3序列，而Y1CS3的S3残基是使该抗体与Gd-IgA1结合的关键[23-24]。值得注意的是，IgA肾病患者无论有无高水平的Gd-IgA1，均能在血清中检测到抗Gd-IgA1特异性IgG抗体。YANAGAWA等[25]研究发现，IgA肾病组血清中抗Gd-IgA1特异性IgG抗体水平较非IgA肾病组及健康对照组均显著升高，差异有统计学意义（P=0.001），该抗体在IgA肾病的诊断上表现出89%的灵敏度和92%的特异度，提示该抗体可能是IgA肾病的特异性标志物，未来可能在IgA肾病的无创诊断方面发挥重要作用。同时，一项对IgA肾病患者肾移植后复发的相关研究表明，移植后复发的IgA肾病患者其移植前血清抗Gd-IgA1特异性IgG抗体水平显著高于未复发者，提示抗Gd-IgA1特异性IgG抗体可能对肾移植后复发风险具有一定的预测作用[26-28]。另外，YANAGAWA等[25]研究还发现，血清中抗Gd-IgA1特异性IgG抗体水平与疾病活动度（特别是尿蛋白水平）及病情严重程度相关，BERTHOUX等[26]研究也得出了相似的结果，进一步支持了该抗体在IgA肾病进展中的重要作用。

3.3 IgA1-IgG循环免疫复合物 抗Gd-IgA1特异性IgG抗体可识别Gd-IgA1的N-乙酰基半乳糖残基，并与之结合形成IgA1-IgG循环免疫复合物。国内一项体外实验将来自于IgA肾病患者的抗Gd-IgA1特异性IgG抗体和健康对照组的IgG，在体外分别与统一的去唾液酸/去半乳糖IgA1（ddIgA1）分子制成IgG-ddIgA1复合物，并观察该复合物对系膜细胞增殖和炎症效应的影响[29]。结果显示，IgG-ddIgA1复合物具有显著诱导肾小球系膜细胞增殖的生物学效应，可以上调包括白细胞介素-6、单核细胞趋化和激活因子在内的多个炎性细胞因子的表达。从IgA肾病患者循环中直接分离出的包括IgG-IgA1在内的循环免疫复合物也表现出相似的生物学效应[6，30]，表明IgA1-IgG循环免疫复合物参与了IgA肾病的病理损伤过程。该循环免疫复合物形成后表现出对系膜基质蛋白高度的亲和力，促使其沉积在肾小球系膜区，激活肾小球系膜细胞，最终导致广泛的分子事件和临床病理学改变。

4 与IgG相关的治疗展望

以上相关研究表明，自身免疫异常在IgA肾病的进展中起着重要作用，为使用免疫抑制剂治疗IgA肾病提供了依据，特别是合并肾小球IgG共沉积者或血循环高水平抗Gd-IgA1特异性IgG抗体者。但到目前为止，并没有确切的证据证明联合免疫抑制剂治疗比单独使用糖皮质激素更能使患者受益，特别是部分IgA肾病患者在肾移植后即使使用了免疫抑制剂仍存在复发的情况。因此，免疫抑制剂在IgA肾病中的作用需进行更多的研究证实。

5 小 结

系膜区IgG沉积可能影响IgA肾病的临床及病理改变，可能对IgA肾病的预后具有一定预测价值。同时，血清抗Gd-IgA1特异性IgG抗体的产生及其循环免疫复合物的形成在IgA肾病的发病机制中占重要地位，并且该抗体的血清学水平在IgA肾病的无创诊断、疾病治疗、预后等方面可能具有重要价值。但目前涉及上述内容的研究较少，未来需进行大量临床研究进一步探讨。